ინფორმაცია

რომელი ანთებითი პასუხი ციტომეგალოვირუსული ინფექციით?

რომელი ანთებითი პასუხი ციტომეგალოვირუსული ინფექციით?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

მე ვფიქრობ ციტომეგალოვირუსული ინფექციით ანთებით პროცესზე. თავიდან ვფიქრობდი, რომ ეს ქრონიკულ ანთებაზე იყო, მაგრამ შემდეგ გადავიფიქრე ვირუსული ინფექციის გამო. მე ვფიქრობ, რომ ციტოკინები უნდა იყოს იქ გააქტიურებისას.

ვფიქრობ, რომელია ამ ორივეს სწორი მექანიზმი

  • მონონუკლეარული უჯრედები და გრანულოციტები (ვფიქრობ, ეს უნდა იყოს ქრონიკული ანთება)
  • გრანულოციტები ნაწიბურის წარმოქმნით (ვფიქრობ, ნაწიბური არ არის)
  • ციტოპათიური ციტოპროლიფერაციის ანთება

მე ვფიქრობ, რომ ციტოპათიური ციტოპროლიფერაციის ანთება სწორია, რადგან ციტოკინები ააქტიურებენ ანთებით პასუხს ვირუსული ინფექციის დროს. თუმცა, დარწმუნებული არ ვარ, არის თუ არა ეს ანთება ქრონიკული ტიპის.

რა სახის ანთება შეიძლება გამოიწვიოს ციტომეგალოვირუსის ინფექციამ?


ამ ნაშრომის თანახმად, ვირუსი ააქტიურებს თანდაყოლილ იმუნურ სისტემას და იწვევს ანთებით ციტოკინებს, ასევე ინტერფერონის სტიმულირებულ გენებს (რაც არის პასუხი ვირუსულ ინფექციაზე). როგორც ჩანს, ის აღიარებულია უჯრედების მიერ Toll-ის მსგავსი რეცეპტორების 2-ის და CD14-ის მეშვეობით, რომლებიც შემდგომში იწვევენ ციტოკინის გამომუშავებას. სქემატური ხედვა მოდის მეორე ნაშრომიდან:

ეს ორი სტატია საინტერესოა ამ კონტექსტში, პირველი ეხება CMV-ს სპეციალურად, მეორე არის საკმაოდ ბოლოდროინდელი მიმოხილვა იმის შესახებ, თუ როგორ არის აღიარებული ვირუსები და როგორ არის ჩართული ციტოკინები:


ციტომეგალოვირუსის, ანთების, ყველა მიზეზის და გულ-სისხლძარღვთა დაავადებებთან დაკავშირებული სიკვდილიანობის სეროდადებითობა შეერთებულ შტატებში

კუთვნილების ეპიდემიოლოგია და ბიოსტატისტიკა, საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჰანტერი კოლეჯი, ნიუ-იორკის საქალაქო უნივერსიტეტი (CUNY), CUNY დემოგრაფიული კვლევის ინსტიტუტი, ნიუ-იორკი, ნიუ-იორკი, ამერიკის შეერთებული შტატები

კუთვნილება შინაგანი მედიცინის მეორე დეპარტამენტი, სამედიცინო კვლევის ცენტრი, ZMF, ტუბინგენის უნივერსიტეტის სამედიცინო სკოლა, ტუბინგენი, გერმანია

ასოციაციის ეპიდემიოლოგიისა და საზოგადოებრივი ჯანდაცვის ჯგუფი, Peninsula Medical School, Exeter, გაერთიანებული სამეფო

ასოციაციის ეპიდემიოლოგიისა და საზოგადოებრივი ჯანდაცვის ჯგუფი, Peninsula Medical School, Exeter, გაერთიანებული სამეფო

კუთვნილი ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი, სოციალური ეპიდემიოლოგიისა და მოსახლეობის ჯანმრთელობის ცენტრი, საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, მიჩიგანის უნივერსიტეტი, ენ არბორი, მიჩიგანი, ამერიკის შეერთებული შტატები


ციტომეგალოვირუსის ქრონიკული ინფექცია და ანთება ასოცირდება საზოგადოებაში მცხოვრებ ხანდაზმულ ქალებში გავრცელებულ სისუსტესთან

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ ჯანდაცვის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის განყოფილება, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ ჯანდაცვის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ ჯანდაცვის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ჯანმრთელობის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ ჯანდაცვის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ჯანმრთელობის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ ჯანდაცვის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ჯანმრთელობის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის განყოფილება, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ ჯანდაცვის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ჯანმრთელობის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ ჯანდაცვის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

გერიატრიული მედიცინის განყოფილებიდან, მედიცინის დეპარტამენტიდან, კალგარის უნივერსიტეტი, კალგარი, ალბერტა, კანადა†გერიატრიული მედიცინისა და გერონტოლოგიის განყოფილება, მედიცინის დეპარტამენტი და ‡ოფთალმოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინის სკოლა და § დაბერების და ჯანმრთელობის ცენტრი , ∥ ეპიდემიოლოგიის დეპარტამენტი და ¶ ჯანდაცვის პოლიტიკის დეპარტამენტი, ბლუმბერგის საზოგადოებრივი ჯანდაცვის სკოლა, ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტი, ბალტიმორი, მერილენდი.

დაფინანსებულია დაბერების ეროვნული ინსტიტუტის (NIA) გრანტების RO1 AG11703 და R37 AG019905 ჯანდაცვის ეროვნული ინსტიტუტების, კვლევითი რესურსების ეროვნული ცენტრი, ამბულატორიული დეპარტამენტი - ზოგადი კლინიკური კვლევის ცენტრის გრანტები RR00722, RO1 A141956 და NIA კონტრაქტი NO112.AG2

Აბსტრაქტული

მიზნები: ასიმპტომურ ქრონიკულ ციტომეგალოვირუსულ (CMV) ინფექციასა და სისუსტის სინდრომს შორის კავშირის შესაფასებლად და იმის შესაფასებლად, ცვლის თუ არა ანთება ამ ასოციაციას.

დიზაინი: განივი ანალიზი.

პარამეტრი: ქალთა ჯანმრთელობისა და დაბერების კვლევა I & II, ბალტიმორი, მერილენდი.

Მონაწილეები: 70-დან 79 წლამდე თემში მცხოვრები შვიდას ოცდაოთხი ქალი CMV, ინტერლეუკინ-6 (IL-6) და სისუსტის სტატუსის საბაზისო ზომით.

გაზომვები: CMV სეროლოგია და IL-6 კონცენტრაციები გაზომილი იყო ფერმენტთან დაკავშირებული იმუნოსორბენტული ანალიზის გამოყენებით. სისუსტის სტატუსი ეფუძნებოდა ადრე დადასტურებულ კრიტერიუმებს: წონის უნებლიე კლება, სუსტი მოჭიმვის ძალა, დაღლილობა, ნელი სიარულის სიჩქარე და დაბალი აქტივობა. უსუსურ ქალებს ხუთი კომპონენტიდან სამი ან მეტი ჰქონდათ, წინამორბედ ქალებს ჰქონდათ ერთი ან ორი კომპონენტი, ხოლო ქალებს, რომლებიც არ იყვნენ სუსტი, არ ჰქონდათ არცერთი კომპონენტი. მრავალწევრი ლოგისტიკური რეგრესია მორგებული პოტენციური დამაბნეველებისთვის.

შედეგები: ქალების ოთხმოცდაშვიდი პროცენტი იყო CMV სეროპოზიტიური, რაც ქრონიკული ინფექციის მანიშნებელია. CMV ასოცირებული იყო გავრცელებულ სისუსტესთან, ასაკთან შეგუებასთან, მოწევის ისტორიასთან, სხეულის მასის ამაღლებულ ინდექსთან, შაქრიან დიაბეტთან და გულის შეგუბებით უკმარისობასთან (CMV სუსტი მორგებული შანსების თანაფარდობა (AOR)=3.2, P=.03 CMV prefrail AOR=1.5, P=.18). IL-6 ურთიერთქმედებს CMV-თან, მნიშვნელოვნად ზრდის ამ ასოციაციის სიდიდეს (CMV დადებითი და დაბალი IL-6 სუსტი AOR=1.5, P=.53 CMV დადებითი და მაღალი IL-6 სუსტი AOR=20.3, P=.007 CMV დადებითი და დაბალი IL-6 prefrail AOR=0.9, P=.73 CMV დადებითი და მაღალი IL-6 prefrail AOR=5.5, P=.001).

დასკვნა: ქრონიკული CMV ინფექცია ასოცირდება გავრცელებულ სისუსტესთან, მდგომარეობა გაზრდილი ავადობისა და სიკვდილიანობის ხანდაზმულებში ანთება აძლიერებს ამ ეფექტს. საჭიროა შემდგომი პერსპექტიული კვლევები CMV-ს, ანთებასა და სისუსტეს შორის მიზეზობრივი კავშირის დასადგენად.


ანთების რეგულირება

ციტომეგალოვირუსი (CMV) არის ინფექციის მნიშვნელოვანი მიზეზი იმუნოდეფიციტის მქონე პაციენტებში (1-5). ორი ჯგუფი, რომლებსაც ყველაზე ხშირად აქვთ CMV კლინიკური ინფექციები, არის პაციენტები, რომლებიც ინფიცირებულია ადამიანის იმუნოდეფიციტის ვირუსით (აივ) და პაციენტები გადანერგილი ორგანოებით. CMV-ს შეუძლია დააინფიციროს მრავალი სხვადასხვა ორგანოს სისტემა და ეს არის აივ ინფექციით დაავადებული პაციენტების ავადობის მნიშვნელოვანი მიზეზი. CMV ინფექციები პაციენტებში, რომლებმაც გაიარეს ორგანოს ტრანსპლანტაცია, შეიძლება იყოს სიცოცხლისათვის საშიში პნევმონიის და სხვა ინფექციების მნიშვნელოვანი მიზეზი. გარდა ამისა, CMV-ს აქვს მიდრეკილება გადანერგილი ორგანოების დაინფიცირებისა და უარყოფის გამოწვევისკენ. ამასთან დაკავშირებით, CMV ინფექცია ადრე სერონეგატიური ფილტვის ტრანსპლანტაციის მიმღებში დაკავშირებულია მძიმე ობლიტერაციული ბრონქიოლიტის განვითარების უფრო დიდ ალბათობასთან.

როგორც ჩანს, CMV ინფექციის უფრო მაღალი სიხშირეა პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს გადანერგილი ორგანო იმ პაციენტებთან შედარებით, რომლებიც თანაბრად იმუნოსუპრესიულნი არიან, მაგრამ არ გაუკეთებიათ ორგანოს ტრანსპლანტაცია. ეს კლინიკური დაკვირვება შეიძლება აიხსნას დაკვირვებებით, რომლებიც ვარაუდობენ, რომ CMV საუკეთესოდ მეორდება უჯრედებში, რომლებიც გააქტიურებულია. ორგანოს გადანერგვის ერთ-ერთი გვერდითი პროდუქტი არის იმუნური სისტემის ინტენსიური გააქტიურება გადანერგილი ორგანოს უარყოფის მცდელობაში. სხვა უჯრედები, როგორიცაა ენდოთელური უჯრედები, ფიბრობლასტები და ეპითელური უჯრედები, ასევე შეიძლება გააქტიურდეს გააქტიურებული ანთებითი უჯრედების მიერ გამოთავისუფლებული ციტოკინებით. ეს უჯრედის გააქტიურება ყველაზე ინტენსიურია გადანერგილ ორგანოში. ამრიგად, ორგანოთა გადანერგვის პარამეტრი ქმნის იდეალურ გარემოს CMV-ის რეპლიკაციისთვის.

მიუხედავად იმისა, რომ CMV რეპლიკაციის კონტროლი ბოლომდე არ არის გასაგები, ცნობილია, რომ რეპლიკაცია არის CMV მთავარი უშუალო ადრეული პრომოტორის კონტროლის ქვეშ, რომელიც აკონტროლებს ვირუსული უშუალო ადრეული გენების ექსპრესიას. უშუალო ადრეული გენების გამოხატვა მნიშვნელოვანია ვირუსის რეპლიკაციისთვის, რადგან ამ გენების პროდუქტები წარმოადგენს ტრანსკრიფციის ფაქტორებს, რომლებიც აუცილებელია სხვა ვირუსული გენების ექსპრესიისთვის. უჯრედის გააქტიურება გადამწყვეტია ვირუსული რეპლიკაციისთვის, რადგან ვირუსი არ გამოხატავს გენებს, რომლებიც აკოდირებენ ტრანსკრიპციის ზოგიერთ კრიტიკულ ფაქტორს, რომელიც აუცილებელია მთავარი დაუყოვნებელი ადრეული პრომოტორის გასააქტიურებლად. ამ ტრანსკრიფციის ორი ყველაზე მნიშვნელოვანი ფაქტორია ბირთვული ფაქტორი (NF)κB და ციკლური ადენოზინმონოფოსფატი (cAMP) დამოკიდებული ტრანსკრიფციის ფაქტორები. ეს ტრანსკრიფციის ფაქტორები გამოიხატება მაღალ დონეზე გააქტიურებულ უჯრედებში. ამრიგად, ვირუსი დიდად არის დამოკიდებული ინფიცირებული უჯრედის გააქტიურებაზე მისი გენომის რეპლიკაციისთვის (სურათი 1).

ნახ. 1. უჯრედის გააქტიურება გადამწყვეტია ვირუსის რეპლიკაციისთვის. უჯრედის გააქტიურება უზრუნველყოფს უჯრედებიდან მიღებული ტრანსკრიპციის კრიტიკულ ფაქტორებს (როგორიცაა NFκB და cAMP-დან მიღებული ტრანსკრიფციის ფაქტორები), რომლებიც აუცილებელია CMV ძირითადი უშუალო ადრეული პრომოტორის გაძლიერებული ექსპრესიისთვის. მთავარი დაუყოვნებელი ადრეული პრომოტორი აკონტროლებს ვირუსის რეპლიკაციას. ვირუსულად კოდირებული US28 გენის პროდუქტის ერთ-ერთი ფუნქცია შეიძლება იყოს ვირუსის რეპლიკაციის გაძლიერება, რადგან წინა კვლევებმა აჩვენა, რომ ეს არის სასიგნალო რეცეპტორი, რომელიც იწვევს უჯრედების აქტივაციას ქიმიოკინებთან ზემოქმედების შემდეგ.

მექანიზმები, რომლითაც CMV არეგულირებს ანთებას, ძალიან რთულია (6-23). არსებობს მინიმუმ ორი ზოგადი გზა, რომ CMV შეუძლია უჯრედების სტიმულირება. ერთი მექანიზმი მოიცავს CMV-ს უჯრედის ზედაპირზე მიმაგრებას, რაც იწვევს უჯრედის სტიმულაციას ვირუსული ზედაპირის გლიკოპროტეინების მეშვეობით. გამოვლენილია მრავალი ვირუსული საფარის პროტეინი, რომლებიც შუამავლობენ სხვადასხვა ტიპის უჯრედებთან მიმაგრებას და აქტივაციას. უჯრედების სტიმულაციის ეს საშუალება სავარაუდოდ ხდება აქტიური ინფექციის დროს. ასევე ნაჩვენებია, რომ ვირუსის უშუალო ადრეული გენების გამოხატვა, ვირუსის რეპლიკაციის არარსებობის შემთხვევაში, ასევე იწვევს უჯრედების გააქტიურებას. CMV-ის უშუალო ადრეული გენების გამოხატვა ხდება აქტიური ინფექციის დროს, მაგრამ ის ასევე შეიძლება მოხდეს ლატენტურ პერიოდში ვირუსის რეპლიკაციის არარსებობის შემთხვევაში. ეს უკანასკნელი დაკვირვება ვარაუდობს, რომ ლატენტურ CMV ინფექციას შეუძლია შეცვალოს ანთებითი რეაქციები უჯრედების მიერ, რომლებიც შეიცავს ვირუსულ გენომს. ეს დაკვირვებები ასევე შეესაბამება კლინიკურ დაკვირვებებს, რომ მედიკამენტები, რომლებიც აფერხებენ ვირუსის რეპლიკაციას, არ აფერხებენ CMV-ის ყველა დაკვირვებულ ეფექტს.

არსებობს რამდენიმე კონკრეტული გზა, რომლითაც CMV შეუძლია გაააქტიუროს უჯრედები (6-23). CMV ინფექციამ შეიძლება გაზარდოს ან შეამციროს I ან II კლასის ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის (HLA) ანტიგენების ექსპრესია. I კლასის ანტიგენების ექსპრესიის დათრგუნვა CMV-ით შემოთავაზებულია, როგორც მექანიზმი, რომელსაც ვირუსი იყენებს იმუნური მეთვალყურეობის თავიდან ასაცილებლად. ამის საპირისპიროდ, II კლასის ანტიგენების რეგულაცია შემოთავაზებულია, როგორც მექანიზმები, რომლითაც CMV იწვევს ტრანსპლანტაციის გაძლიერებულ უარყოფას. ასევე ნაჩვენებია, რომ CMV ზრდის ადჰერენციული ცილების ექსპრესიას, როგორიცაა უჯრედშიდა ადჰეზიის მოლეკულა-1 (ICAM-1) (CD54) და ლიმფოციტების ფუნქციასთან ასოცირებული ანტიგენი (LFA)-3 (CD58), და ციტოკინის სხვადასხვა გენების ექსპრესია. მონოციტები, ლიმფოციტები, ეპითელური უჯრედები, ენდოთელური უჯრედები და ფიბრობლასტები. სხვა კვლევებმა აჩვენა, რომ ეპიტოპები CMV IE2 გენის პროდუქტზე მიბაძავს პეპტიდებს HLA DR3 ანტიგენებზე (24). ეს დაკვირვება ვარაუდობს, რომ CMV ინფექციამ შესაძლოა, ზოგიერთ შემთხვევაში, გამოიწვიოს აუტოიმუნური ტიპის დაავადება. საერთო ჯამში, ეს დაკვირვებები მტკიცედ ვარაუდობს, რომ CMV შეიძლება გაზარდოს ანთებითი პროცესები. ის, რომ ეს შეიძლება მოხდეს ფილტვებში, ვარაუდობს დაკვირვებით, რომ ტრანსპლანტაციის წინააღმდეგ მასპინძლის დაავადების (GVHD) და CMV კომბინაციამ შეიძლება გამოიწვიოს ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება ცხოველურ მოდელებში. არც მარტო GVHD და არც მარტო CMV არ მოჰყოლია ფილტვის დაავადებას. მიუხედავად იმისა, რომ ეს დაკვირვებები არ გამორიცხავს შესაძლებლობას, რომ მარტო GVHD შეიძლება გამოიწვიოს ფილტვის დაავადება, ისინი ვარაუდობენ, რომ CMV შეიძლება გაზარდოს ამ ტიპის ფილტვის აშლილობის გამოხატულება.

საინტერესო დაკვირვება მრავალი გამოკვლევიდან არის ის, რომ ვირუსის გენომი აკოდირებს უამრავ რეცეპტორს, მათ შორის HLA-ს მსგავსი ანტიგენებს, რომლებსაც შეუძლიათ დაუკავშირდნენ α-2-მიკროგლობულინს, Fc რეცეპტორებს და სხვადასხვა ციტოკინებისა და ქიმიოკინების რეცეპტორებს (25-40). ჟურნალის ამ ნომერში, ბილსტრომი და კოლეგები (41) აჩვენებენ, რომ CMV-ში კოდირებული ქიმიოკინის რეცეპტორი, US28, ანადგურებს უჯრედგარე რეგულირებას აქტივაციისას, ნორმალურ T-უჯრედებს გამოხატული და გამოყოფილი (RANTES) CMV ინფექციის დროს. რიგმა მკვლევარებმა ადრე აჩვენეს, რომ CMV გენომი შეიცავს ოთხ გენს (US27, US28, UL33 და UL78), რომლებიც კოდირებენ უჯრედული G პროტეინთან დაწყვილებული რეცეპტორების სავარაუდო ჰომოლოგებს (25-30). მათგან US28 გენის პროდუქტი ნაჩვენებია, რომ არის ფუნქციური რეცეპტორი იმუნური მოდულატორების β-ქიმიოკინების კლასისთვის. ასევე ადრე იყო დემონსტრირებული, რომ US28 გენის პროდუქტი არის სასიგნალო რეცეპტორი, რომელიც ააქტიურებს უჯრედებს და შეუძლია გაანადგუროს RANTES-ის უჯრედგარე გარემო. ბილსტრომისა და მისი თანამოაზრეების წინამდებარე კვლევა აფართოებს ამ დაკვირვებებს ამ ციტოკინის დაქვეითების მექანიზმის მიწოდებით. ავტორები ვარაუდობენ, რომ ეს შეიძლება იყოს ერთ-ერთი მექანიზმი, რომლის მეშვეობითაც CMV შეიძლება არეგულირებს ანთებას. ვინაიდან აივ ასევე იყენებს ქიმიოკინის რეცეპტორებს ინფექციისთვის, ავტორები ასევე ვარაუდობენ, რომ ამან შეიძლება შეცვალოს აივ-ის უნარი, დააინფიციროს უჯრედები. მიუხედავად იმისა, რომ ეს დაკვირვებები ალბათ ასეა, საკითხავია, რატომ შეიძლება განვითარდეს ვირუსი ამ რეცეპტორის გამოხატვის მიზნით. ნაკლებად სავარაუდოა, რომ RANTES-ის შეწოვა იყოს ვირუსის დამცავი მექანიზმი, რადგან RANTES-ის მაღალი დონე ჩვეულებრივ გვხვდება ინფექციის ადგილებზე, უჯრედების მიერ ამ შეთვისების მიუხედავად. უფრო სავარაუდოა, რომ ამ რეცეპტორის ექსპრესია მნიშვნელოვანია ვირუსის რეპლიკაციისთვის, ვინაიდან ამ რეცეპტორის ურთიერთქმედება მის ლიგანდთან იწვევს უჯრედების გააქტიურებას. როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ეს არის კრიტიკული პროცესი ვირუსის რეპლიკაციისთვის. ეს დაკვირვებები მთლიანობაში მნიშვნელოვანია, რადგან მათ შეუძლიათ გამოიწვიონ ახალი, უფრო სპეციფიკური თერაპია ამ მნიშვნელოვანი ინფექციისთვის.


დისკუსია

წინამდებარე კვლევებმა აჩვენა, რომ IL-12, TNF და IFN-γ გარდა, თაგვების MCMV ინფექციები იწვევს IL-1α და IL-6, მაგრამ არა IL-1β, გამოვლენას. IL-12, TNF, IFN-γ და IL-1α ციტოკინები ყველა სწრაფად აღწევს მაღალ პიკს მიმოქცევაში და მცირდება მალევე. უფრო მეტიც, HPA ღერძის ციტოკინის აქტივაცია, როგორც ჩანს, ჩართულია, რადგან შრატის ენდოგენური კორტიკოსტერონი და ACTH რეაქციები ასევე გამოწვეულია. IL-6 არის კრიტიკული და აუცილებელი ფაქტორი, რომელიც იწვევს ენდოგენური გლუკოკორტიკოიდების მაქსიმალურ ინდუქციას, ხოლო IL-1α არის აუცილებელი ფაქტორი IL-6 ოპტიმალური წარმოებისთვის. გლუკოკორტიკოიდების განთავისუფლების ეს გზა IL-1α და IL-6-ის მეშვეობით აშკარად არის გამოსახული, რადგან IL-1β არ არის გამოვლენილი MCMV-ით ინფიცირებულ თაგვებში და რადგან IL-1α დონეები მსგავსია ან მეტია MCMV-ით ინფიცირებულ IL-6-დეფიციტურ თაგვებში, ვიდრე ინფიცირებული ველური ტიპის კონტროლი. IL-6 მოთხოვნილება გლუკოკორტიკოიდული პასუხებისთვის სპეციფიკურია ვირუსული ინფექციებისთვის და ვირუსის ტიპის სტიმულებისთვის, რადგან, მიუხედავად იმისა, რომ ვირუსული ნუკლეინის მჟავის სინთეზური ორჯაჭვიანი ანალოგი, პოლი I:C, ბაქტერიული პროდუქტი, LPS და შემაკავებელი სტრესი იწვევს გლუკოკორტიკოიდულ პასუხებს ნორმალური თაგვები, მხოლოდ პიკური პასუხები MCMV-ზე და პოლი I:C-ზე დიდად არის დამოკიდებული ენდოგენურ IL-6-ზე. ერთად აღებული, ეს შედეგები განსაზღვრავს: () ადრეული მოცირკულირე ციტოკინის ინდუქციის კინეტიკა და სიდიდეები MCMV ინფექციის დროს, (() IL-1α-დან IL-6-ის ინდუქციის სპეციფიკური გზა. გარდა ამისა, რადგან ისინი წარმოადგენენ მტკიცებულებებს ციტოკინის მკაფიო დამოკიდებულების შესახებ HPA ღერძის აქტივაციისთვის, კვლევები იწყებენ ზუსტი კომუნიკაციის გზების განსაზღვრას იმუნურ და ნეიროენდოკრინულ სისტემებს შორის სხვადასხვა მიკრობული გამოწვევების პირობებში.

IL-12, IFN-γ და TNF მნიშვნელოვანია ანტივირუსული თავდაცვისთვის (15, 16) და რადგან IL-1-ს და IL-6-ს აქვთ ცნობილი პროანთებითი ფუნქციები (19, 21), ამ ფაქტორებმა ასევე შეიძლება ხელი შეუწყოს MCMV-ს წინააღმდეგ თავდაცვას. თუმცა, მაღალ სისტემურ დონეზე, ციტოკინებმა შეიძლება გამოიწვიონ მნიშვნელოვანი და სიცოცხლისათვის საშიში პათოლოგიები (1, 2, Orange, J.S., T.P Salazar-Mather და C.A. Biron, ხელნაწერი მზადების პროცესში). ვინაიდან გლუკოკორტიკოიდებს შეუძლიათ შეამცირონ მრავალი ციტოკინის წარმოება, მათ შორის IL-6, IFN-γ, IL-1 და TNF (8), ამ ენდოგენური სტეროიდული ჰორმონების ინდუქციამ ვირუსით გამოწვეული IL-6 მაღალი დონეებით შეიძლება უზრუნველყოს უკუკავშირის დათრგუნვა ციტოკინის შეზღუდვისთვის. პასუხები და იცავს მასპინძელს ციტოკინებით გამოწვეული დაავადებისგან (22). ამ ჰიპოთეზის მხარდასაჭერად, კიდევ ერთი მწვავე ვირუსული ინფექცია, ლიმფოციტური ქორიომენინგიტის ვირუსი (LCMV), არ იწვევს გამოვლენილ სისტემურ ციტოკინებს (15 Ruzek, MC, AH Miller, BD Pearce და CA Biron, გამოუქვეყნებელი დაკვირვება) ან გლუკოკორტიკოიდების მნიშვნელოვან დონეს (12). , Ruzek, MC, AH Miller, BD Pearce და CA Biron, მონაცემები არ არის ნაჩვენები) ადრეულ პერიოდში. შედეგად, იმუნური პასუხები MCMV-ზე ყალიბდება და/ან შეზღუდულია ფაქტორებით, გარდა იმ ფაქტორებისა, რომლებიც გავლენას ახდენენ LCMV-ზე პასუხებზე. აღსანიშნავია, რომ LCMV-სთან შედარებით, MCMV ინფექციები იწვევს შედარებით სუსტ გვიან T უჯრედების პასუხებს (14). ამგვარად, გლუკოკორტიკოიდები შეიძლება გამოიწვიონ კონკრეტულად გარკვეული ვირუსული ინფექციების დროს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მოვლენების თანმიმდევრობა, რომელსაც შეუძლია გამოიწვიოს ციტოკინის შუამავლობით გამოწვეული მავნე ზემოქმედება, ანუ ციტოკინების უკიდურესად მაღალი დონის გამოწვევა, მაგრამ არა ვირუსული ინფექციების დროს, რომლებიც ამას ვერ აკეთებენ, და ეს ჰორმონები შეიძლება ჩამოაყალიბოს დამატებითი იმუნური პასუხი ამ ვირუსებზე.

IL-1α-ინდუცირებული IL-6 მოთხოვნა ოპტიმალური გლუკოკორტიკოიდული სტიმულაციისთვის (ნახ. 3) შეესაბამება კვლევებს, რომლებიც იკვლევენ რეკომბინანტულ ან გასუფთავებულ ფაქტორებს in vivo. TNF, IL-1 და IL-6-ის შეყვანა ზრდის მოცირკულირე ACTH და კორტიკოსტერონის დონეებს (5, 7), IL-1β ყველაზე ძლიერი და სწრაფი ინდუქტორია (7). თუმცა, IL-1α, IL-1β და TNFα ყველამ შეიძლება გაააქტიუროს IL-6 წარმოება, IL-1α უფრო ძლიერი ინდუქტორია, ვიდრე IL-1β ან TNF (5, 23). გარდა ამისა, ნაჩვენებია, რომ IL-1α და IL-6 სინერგიულია ACTH-ის განთავისუფლებისთვის (23, 24). IL-1α-ს ამ უნარმა, გამოიწვიოს IL-6-თან და სინერგიულად გამოიწვიოს, შეიძლება ახსნას დაკვირვება, რომ კორტიკოსტერონის პასუხები მხოლოდ IL-6-ის მიღების შემდეგ არ არის ისეთი დიდი, როგორც IL-1-ის მიღების შემდეგ (23). ვინაიდან IL-6-ის ქვედა ან კოოპერატიული როლი ადრე არ იყო გამორჩეული პირდაპირი სტიმულაციისგან, მოხსენებული IL-1 მოთხოვნილება კორტიკოსტერონის პასუხებისთვის ანთების საწინააღმდეგო სტიმულებზე შესაძლოა განპირობებული იყოს ამ ფაქტორის უნარით ინდუცირება და სინერგიზაცია IL-6-თან (23). , 24). გარდა ამისა, IL-1α-ს და IL-1β-ის სხვადასხვა ძლიერების გათვალისწინებით IL-6 ინდუქციისთვის (5), მაგრამ მსგავსი აქტივობა HPA ღერძზე (24), მარტო IL-1β შეიძლება გამოიწვიოს გლუკოკორტიკოიდები, მაგრამ ოპტიმალური გლუკოკორტიკოიდული პასუხები IL-ზე. 1α შეიძლება მოითხოვოს IL-6. სავარაუდოა, რომ აქ მოხსენებული შრატის IL-1α მნიშვნელობები რეალურად არ არის შეფასებული საერთო ინდუცირებული დონის შესახებ, რადგან IL-1α ზოგადად გამოხატულია მემბრანასთან დაკავშირებული ფორმით (19).

მიუხედავად იმისა, რომ გლუკოკორტიკოიდული პასუხის დამოკიდებულება IL-1α-ინდუცირებულ IL-6-ზე შეესაბამება ციტოკინების შეყვანის შედეგებს, IL-6 მოთხოვნა კონკრეტული აგენტებით გამოწვევის საპასუხოდ, როგორც ჩანს, სპეციფიკურია ვირუსული ინფექციებისთვის. ორმა დამატებითმა სისტემამ არ აღმოაჩინა IL-6, რომელიც აუცილებელია გლუკოკორტიკოიდების ინდუქციისთვის, ეს არის ტურპენტინის და LPS გამოწვევები (13). IL-1β ადვილად გამოვლენილია LPS-ის (6) ინექციის შემდეგ, თუმცა ის შრატში არ არის გამოვლენილი MCMV-ით ინფიცირებული თაგვებიდან. ამიტომ, ვირუსული ინფექციის დროს, ციტოკინები, რომლებიც იწვევს გლუკოკორტიკოიდების წარმოებას, შეიძლება უფრო მეტად იყოს დამოკიდებული IL-1α-დან IL-6 კასკადზე, მაშინ როდესაც LPS და/ან ტურპენტინმა შეიძლება გამოიწვიოს სხვა ციტოკინები, მათ შორის IL-1β, რომლებიც იწვევენ ცალკე ან კომბინირებულად. გლუკოკორტიკოიდები IL-6-ისგან დამოუკიდებლად (3). როგორც ჩანს, პოლი I:C-ით გამოწვეული პასუხები წარმოიქმნება მინიმალური IL-1β ექსპრესიის პირობებში. ამრიგად, გლუკოკორტიკოიდების ინდუქციისთვის IL-1α-დან IL-6-მდე გზის განსაზღვრის შესაძლებლობა, MCMV-ზე და/ან პოლი I:C-ზე საპასუხოდ, სავარაუდოდ შესაძლებელია ინდუქციის პარალელური ან გადახურული გზების არარსებობის გამო. გლუკოკორტიკოიდების ინდუქციის გზების მოდელი, ვირუსის შემდეგ, ბაქტერიულ სტიმულაციასთან შედარებით, წარმოდგენილია ნახაზზე 5.

ჩვენი შედეგები შეიძლება განსხვავდებოდეს სხვებისგან, რომლებიც იკვლევენ HPA ღერძის ვირუსის გააქტიურებას ნიუკასლის დაავადების ვირუსის (NDV), გრიპის ვირუსის და ჰერპეს მარტივი ტიპის 1 (HSV-1) ზემოქმედების შემდეგ (25–27). NDV ასტიმულირებს IL-1-დამოკიდებულ ACTH და კორტიკოსტერონის გამოყოფას (25). თუმცა, NDV პროდუქტიულად არ აინფიცირებს თაგვებს და, პოლი I:C პასუხების მსგავსად, შრატის კორტიკოსტერონის მატება შეინიშნება ინექციიდან რამდენიმე საათში (12, 25). ამიტომ, NDV არ ასახავს რეალურ მოვლენებს, რომლებიც ხდება ნებადართული მასპინძლის ინფექციის დროს. გრიპის ვირუსული ინფექციები და 1 ტიპის ჰერპეს სიმპლექსის ვირუსის (HSV-1) თვალის ინფექციები ასევე იწვევენ კორტიკოსტერონის დონის მატებას, მაგრამ MCMV ინფექციასთან შედარებით, ეს პასუხები პიკს აღწევს გაცილებით გვიან (ინფექციიდან 7 დღე) და გახანგრძლივდება (26, 27). . ვინაიდან ორივე HSV-1 და გრიპის ვირუსის ინფექციებმა შეიძლება გამოიწვიოს მნიშვნელოვანი დამატებითი ფიზიკური დისტრესი, რამაც შეიძლება თავად გაააქტიუროს HPA ღერძი, სავარაუდოა, რომ სხვა გზები ხელს უწყობენ გლუკოკორტიკოიდული რეაქციების ინდუქციას ამ ინფექციების შემდეგ მოგვიანებით. საინტერესოა, რომ რამდენიმე სხვა ვირუსი ასტიმულირებს IL-6 mRNA ექსპრესიას in vitro (28). მიუხედავად იმისა, რომ IL-6 წარმოებისა და კორტიკოსტერონის პასუხების საფუძვლიანი შედარება არ ჩატარებულა თითოეული ამ ინფექციის დროს, ჩვენი შედეგები ვარაუდობს, რომ მოცირკულირე IL-6-ის ინდუქციამ შეიძლება განსაზღვროს, წარმოიქმნება თუ არა გლუკოკორტიკოიდული პასუხები და მათი შედეგები ადრეული ვირუსული ინფექციების დროს. ერთად აღებული, ეს დაკვირვებები ვარაუდობს, რომ სისტემური ვირუსული ინფექციით გამოწვეული კორტიკოსტერონის წარმოების კინეტიკა და სიდიდე შეიძლება იყოს სპეციფიკური ვირუსისთვის, ვირუსით გამოწვეული პათოლოგიის მასშტაბისთვის და/ან ვირუსით გამოწვეული IL-6-ის დონეებისთვის.

მოკლედ, ეს შედეგები აჩვენებს შრატის ციტოკინებისა და გლუკოკორტიკოიდების სწრაფ და მკვეთრ ზრდას MCMV ინფექციის ადრეულ ეტაპზე. განსაზღვრულია IL-6-ის არსებითი როლი პიკური ენდოგენური გლუკოკორტიკოიდების რეაქციის ინდუქციაში, სადაც IL-1 ასრულებს დამხმარე როლს IL-6-ის წარმოქმნაში და/ან სინერგიზმში. სხვა სისტემებთან მუშაობასთან ერთად, ეს კვლევები აჩვენებს სისტემური ციტოკინების პასუხების მკაცრ რეგულირებას ადრეული MCMV ინფექციის დროს და განსაზღვრავს ადრე დაუხასიათებელ ციტოკინურ გზას გლუკოკორტიკოიდების ინდუქციისთვის ბუნებრივი ინფექციის დროს.


ევოლუციური ბიოლოგიის, ანთების, ინფექციის და ათეროსკლეროზის მიზეზების შესახებ

გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების პრევენციის ცენტრიდან და კარდიოვასკულური კვლევის Leducq ცენტრიდან, ბრიგჰემისა და ქალთა საავადმყოფოდან, ჰარვარდის სამედიცინო სკოლა, ბოსტონი, მასა.

ხშირად არ არსებობს შეტევის მიზეზი, ანუ თავად კორონარული თრომბოზი.

კაცობრიობის ისტორიის უმეტესი ნაწილის განმავლობაში სიკვდილის ძირითადი მიზეზები იყო ინფექცია და შიმშილი. ამიტომ გასაკვირი არ არის, რომ ადამიანის გენომის დიდი ნაწილი ეძღვნება 2 ურთიერთდაკავშირებულ პრობლემას: თანდაყოლილ იმუნიტეტს და ანთებით პასუხს (როგორ ავიცილოთ ინფექცია და გადავრჩეთ ტრავმას) და უჯრედულ მეტაბოლიზმს კრიზისის დროს (როგორ შევინარჩუნოთ გლუკონეოგენეზი ხანგრძლივი პერიოდის განმავლობაში. არასწორი კვება).

ევოლუციური ბიოლოგიის თვალსაზრისით, მოსალოდნელია, რომ ეს ურთიერთდაკავშირებული ზეწოლა შეირჩევა შედარებით გაძლიერებული ანთებითი ფუნქციის მქონე პირებისთვის, ასევე მსუბუქი და ზომიერი ინსულინის წინააღმდეგობის მქონე პირებისთვის. 1 თუმცა, ჩვენი წინაპრები, რომლებიც ცხოვრობდნენ მომთხოვნი მონადირე-შემგროვებელი ცხოვრების წესით, რომელსაც ახასიათებდა ხანგრძლივი ფიზიკური დატვირთვა და მაღალი ცილის დიეტა, ასევე დიდწილად თავისუფალი იყო ათეროსკლეროზისა და დიაბეტისგან. ამგვარად, ამ დარღვევების გამომწვევი მიზეზებით დაინტერესებული მრავალი მკვლევარისთვის ახლა ღიად ისმება ძირითადი ევოლუციური კითხვა: შესაძლებელია თუ არა, რომ ადრეული დროის ადაპტაციურმა სქემამ გამოიწვიოს არაადაპტაციური რეაქცია ჩვენს თანამედროვე გარემოში, სადაც დომინირებს მზარდი მჯდომარე ჩვევები. , ნახშირწყლების შემცველი საკვების სიმრავლე და საერთო ინფექციების გამო სიკვდილიანობის რისკის შემცირება? 1,2 თუ ასეა, არის თუ არა ჩვენი ამჟამინდელი ათეროსკლეროზისა და დიაბეტის ეპიდემია პროგნოზირებადი ევოლუციური ბიოლოგიური პრინციპების საფუძველზე?

ამ პოზიციის მხარდამჭერი კლინიკური მონაცემები რამდენიმე განსხვავებული წყაროდან მოდის. ერთი, ათეროსკლეროზი ახლა აღიარებულია, როგორც დაავადება, რომელსაც ახასიათებს ანთებითი ფუნქციის ქრონიკული ცვლილებით, 3 და ანთების ძირითადი მარკერები და თანდაყოლილი იმუნური პასუხი, მათ შორის C რეაქტიული პროტეინი (CRP), ინტერლუეკინ-6, სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-α და რამდენიმე უჯრედის ადჰეზიური მოლეკულა დაკავშირებულია მიოკარდიუმის ინფარქტისა და ინსულტის მომავალ განვითარებასთან როგორც ჯანმრთელ პოპულაციაში, ასევე მათ შორის ცნობილი კორონარული დაავადების მქონე პირებში. 4,5 ამ მონაცემებმა დაამტკიცეს ქოლესტერინის მიღმა გადასვლის აუცილებლობა ათეროთრომბოზის მიზეზების გაგებაში და მიგვიყვანა ჰიპოთეზამდე, რომ ანთებითი ბიომარკერების დამატებით გამოყენებას, როგორიცაა CRP, შეუძლია გააუმჯობესოს გლობალური გულ-სისხლძარღვთა რისკის შეფასების მეთოდები. 6

გარდა ამისა, აღიარებულია, რომ ათეროსკლეროზისა და მოზრდილებში დიაბეტის განვითარების რისკის ფაქტორები მჭიდროდ ემთხვევა ერთმანეთს და რომ ეს ორი აშლილობა შეიძლება წარმოიშვას მსგავსი წინამორბედებისგან. ამ ფაქტმა და შაქრიანი დიაბეტით დაავადებულთა მიდრეკილებამ ნაადრევი ათეროსკლეროზისკენ გამოიწვია „საერთო ნიადაგის“ ჰიპოთეზა, რომელიც ნაწილობრივ ვარაუდობს, რომ ორივე ეს დარღვევა იზიარებს ორმხრივ ანთებით და შესაძლოა გენეტიკური საფუძველი. 7 ამ დაკვირვების მხარდასაჭერად არის ჯვარედინი დაკვირვებები, რომლებიც აკავშირებს ინსულინის რეზისტენტობას და დიაბეტს დაბალი ხარისხის ანთებასთან და თანდაყოლილ იმუნურ სისტემაში ცვლილებებთან, 2,8-10, ისევე როგორც ის ფაქტი, რომ ადიპოციტები გამოყოფენ პრო-ანთებით ციტოკინებს, რითაც აკავშირებს ცენტრალურს. სიმსუქნე როგორც ათეროგენეზით, ასევე დიაბეტით. ამ მოსაზრებას მხარს უჭერს ბოლოდროინდელი პერსპექტიული ეპიდემიოლოგიური მონაცემებიც. ქალთა ჯანმრთელობის ფართომასშტაბიანმა კვლევამ, რომელშიც ჩაირიცხა აშკარად ჯანმრთელი ადამიანები, რომლებსაც არ ჰქონდათ გლუკოზის მეტაბოლიზმის აშკარა დარღვევები და აღმოაჩინა, რომ როგორც CRP-ის, ასევე ინტერლეუკინ-6-ის საბაზისო დონეები, რომლებიც ადრე აჩვენა, რომ წინასწარმეტყველებდნენ ათეროთრომბოზის დაწყებას, ასევე აღმოჩნდა, რომ 4,11 II ტიპის დიაბეტის დაწყება. 12 ეს დასკვნა ჭეშმარიტი იყო სხეულის მასის ინდექსის კორექტირების შემდეგაც და როდესაც ანალიზები შემოიფარგლებოდა მხოლოდ ჰემოგლობინის A1C დონის <6.0 შესვლისას.

საერთო მიზეზის ჰიპოთეზა, რომელიც ფოკუსირებულია ანთებაზე, ასევე გვეხმარება იმის ახსნაში, თუ რატომ შეიძლება ჰქონდეს ეფექტურობა დიაბეტის პროფილაქტიკაში ფარმაკოლოგიურ თერაპიას, რომელიც მიმართულია ათეროსკლეროზის შემცირებაზე. კერძოდ, შოტლანდიის დასავლეთის კორონარული ათეროსკლეროზის პრევენციის კვლევის პოსტ-ჰოკ შეფასებამ აღმოაჩინა დიაბეტის ინციდენტის შემცირება სტატინების გამოყენებასთან. 13 ეს მონაცემები დამაინტრიგებელია, რადგან სტატინები არა მხოლოდ ამცირებს LDL ქოლესტერინს, არამედ ამცირებს CRP-ს LDL-დან დამოუკიდებელი გზით. 14,15 ანალოგიურად, ასპირინი, აგენტი, რომელიც ცნობილია, რომ ამცირებს გულ-სისხლძარღვთა რისკს CRP-ის საბაზისო დონეებთან პირდაპირ კავშირში, 16, ძალიან ცოტა ხნის წინ ნაჩვენებია, რომ მაღალი დოზებით სპეციალურად აინჰიბირებს I-κ-კინაზა-β ფუნქციას, ჩართული ძირითადი ცილა. ანთების რეგულირებაში, რომელიც ხელს უშლის ინსულინის სიგნალიზაციას და ხელს უწყობს როგორც ინსულინის წინააღმდეგობას, ასევე დიაბეტის განვითარებას. 17

რამდენადაც დამაინტრიგებელი არ უნდა იყოს ეს დაკვირვებები, კლინიკური ჰიპოთეზა იმის შესახებ, რომ გაძლიერებული იმუნური პასუხი იწვევს დაფის დაუცველობის გაზრდას, ბადებს კითხვას, თუ რატომ არსებობს ანთების პოპულაციის განაწილება პირველ რიგში და რა შეიძლება იყოს ამ განაწილების ძირითადი განმსაზღვრელი. In the present issue of ცირკულაცია, Espinola-Klein and colleagues 18 provide evidence for one potential source of this heightened inflammatory response by evaluating the relationship between infectious burden and the extent and prognosis of patients with atherosclerosis. In brief, among 572 patients undergoing clinical evaluation for coronary disease in the German AtheroGene project, an increasing prevalence of seropositivity directed against herpes simplex virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, ჰემოფილუს გრიპი, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, ან Helicobacter pylori was found to be associated with an increased prevalence of advanced atherosclerotic lesions and a reduced overall prognosis. These data thus provide confirmatory evidence of a link between total infectious burden and atherosclerotic severity, an observation previously made by others. 19,20

When interpreting these data, investigators must be careful not to confuse association with causation and they need to consider alternative possibilities. Cross-sectional studies cannot establish a temporal relation between exposure and disease, and it is extremely difficult for studies using this (or retrospective) designs to exclude the possibility that the observed associations are due to confounding rather that to any particular causal pathway. Individuals with greater infectious burdens may seem to be at increased vascular risk only because they are older, have increased levels of cigarette consumption, less access to care, or reduced socioeconomic status. All of these factors are associated independently with both infection and atherosclerosis and thus represent alternative (but noncausal) explanations for observed links between infection and coronary disease. In a similar vein, investigators must be careful not to assume that evidence of various infectious organisms residing within atherosclerotic tissue necessarily implies a causal relation. Although suggestive, such studies are prone to selection bias and have difficulty excluding the possibility of an “innocent bystander” effect in which obligate intracellular organisms are present at the lesion site due to an unrelated inflammatory response.

Two alternative approaches to evaluating the association between infection and atherosclerosis that are less likely to be affected by bias and confounding are prospective cohort studies (in which the exposure of interest is ascertained before the onset of disease and in which multiple confounding variables can be simultaneously addressed) and direct randomized trials of antibiotic therapy. Fortunately, great progress is being made on both of these fronts.

With regard to prospective cohort studies evaluating early life exposure to infectious organisms and the subsequent development of cardiovascular disease, results have generally ranged between no observable association to small but nonsignificant effects. In a recent overview analysis of 10 prospective studies of H pylori seropositivity and coronary death or nonfatal myocardial infarction that together evaluated 2916 cases, the pooled odds ratio was only 1.15 (95% confidence intervals, 0.96 to 1.37). 21 Similarly, for C pneumoniae, where retrospective evidence, histological studies, and experimental work are the strongest, a pooled analysis of 3169 case patients from 15 prospective studies found an almost identical overall odds ratio of 1.15 (95% confidence intervals, 0.97 to 1.36). 22 Such large-scale analyses clearly indicate that caution needs to be used when evaluating the infectious hypothesis of atherosclerosis and that investigators need to weigh the value of different study designs carefully. At the same time, it is important to recognize that even large, prospective, epidemiological studies cannot be considered definitive because most did not specifically address the concept of total infectious burden and almost all were limited to the initial development of atherosclerosis rather than to secondary events. Of note, the one prospective study that did evaluate multiple pathogens simultaneously as potential sources of inflammation, as well as determinants of future vascular risk, failed to find significant evidence of association. 23

With regard to antibiotic trials in the secondary prevention of coronary events, published trials have had mixed results, and none have been of adequate size to address the link between infection and atherosclerosis carefully. Of the completed trials, the Azithromycin in Coronary Artery Disease: Elimination of Myocardial Infection with ქლამიდია

(ACADEMIC) study 24 has been the most informative, and it indicates that any use of antibiotic therapy to reduce vascular risk is currently inappropriate. However, as Grayston 25 has carefully pointed out, trials of far larger sample size are needed to test this hypothesis fully. At least 3 well-designed, large-scale studies are now well underway employing either azithromycin or gatifloxacin as potent anti-Chlamydial agents in the secondary prevention of acute coronary events.

Clinicians should be aware, however, that even these randomized trials are likely to be only partially informative. If positive, they will provide critical evidence that at least one infectious organism plays a role in the late stages of coronary disease (although an alternative, but less likely, direct anti-inflammatory effect of the agent tested might also be argued). If null, these trials will tell us only that certain antibiotic regimens do not reduce recurrent vascular event rates. Although a null finding in secondary prevention would likely reduce investigator enthusiasm for the antibiotic approach, such a finding should not scientifically be construed to dismiss the possibility of causation, particularly with regard to earlier stages of plaque development. Results of ongoing antibiotic trials will also need to be considered in light of organisms other than ქლამიდია. As suggested in the data from Espinola-Klein and colleagues, 18 several alternative bacterial and viral pathogens are capable of triggering a chronic immune response. For example, although again not demonstrating causality, a growing body of literature has found association between periodontal disease and coronary risk. 26

Where then do we stand with regard to inflammation, infection, and atherothrombotic disease and how should we judge the evidence? The answer remains one of uncertainty, and investigators must continue to move forward with critical but open minds. Only a few years ago, there was virtually no clinical evidence that inflammation played a fundamental role in atherothrombosis. It will take several years more to discern what the triggers of that inflammation are and whether infection is a key determinant of that response.

In the meantime, it is hard to imagine that our ancestors, who faced commensal organisms, life threatening plagues, and chronic parasitic infestation, did not have a greater “infectious burden” than what we currently face. Yet, it is only in our modern times that atherosclerosis and diabetes have become epidemic. From a clinical perspective, it is reassuring that diet, exercise, and lifestyle changes can so effectively reduce rates of both atherothrombosis and diabetes. 27,28 If we are, in fact, destined from an evolutionary standpoint to be at risk for these conditions, we should be vigilant in reminding our patients that prevention remains highly effective.

Finally, as cardiologists reflecting on evolutionary determinants of atherogenesis, plaque rupture, platelet aggregation, and acute thrombosis, we may need to step back and recognize how lucky we are to live in an era with a markedly prolonged mean life expectancy. As Fernandez-Real and Ricart 1 have suggested, for our ancestors with a life expectancy of 35 to 40 years, “the advantages of a high cytokine responder (eradication of injury) or moderate insulin resistance (protection from starvation) overcame the possible inconveniences of atherosclerosis.” In our current environment, these inconveniences may prove to be at the root of our ongoing epidemic.

The opinions expressed in this editorial are not necessarily those of the editors or the American Heart Association.


The Second Line of Defense

If you have a cut on your hand, the break in the skin provides a way for pathogens to enter your body. Assume bacteria enter through the cut and infect the wound. These bacteria would then encounter the body&rsquos second line of defense.

Inflammatory Response

The cut on your hand may become red, warm, and swollen. These are signs of aninflammatory response. This is the first reaction of the body to tissue damage or infection. As explained in ფიგურა below, the response is triggered by chemicals called ციტოკინები დაhistamines, which are released when tissue is injured or infected. The chemicals communicate with other cells and coordinate the inflammatory response. You can see an animation of the inflammatory response at this link:http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/inflammatory.html.

This drawing shows what happens during the inflammatory response. Why are changes in capillaries important for this response?

Leukocytes

The chemicals that trigger an inflammatory response attract leukocytes to the site of injury or infection. Leukocytes are white blood cells. Their role is to fight infections and get rid of debris. Leukocytes may respond with either a nonspecific or a specific defense.


შესავალი

The SARS-CoV-2 pandemic, which is believed to have originated in Wuhan in 2019, has already led to the deaths of over 340,000 people, a number that is rising steadily at this time [1]. Indeed, the virus represents one of the most important challenges to global health since Spanish Flu in 1918. At this stage, no effective treatment or vaccine is available and the mortality rate is estimated at around 2% [2]. One of the striking features of SARS-CoV-2 infection is that there is a very heterogeneous clinical outcome in different population groups. In particular, mortality risk is greatly increased in older people and also those with underlying health conditions such as cardiovascular disease, hypertension or diabetes. The explanation for these associations is unclear although a dysregulation in immune function with age (‘immune senescence’) is a well-established phenomenon. However, to date, the importance of previous infection history has received little interest as a potential determinant of clinical outcome. In particular, all adults harbour a range of persistent viral infections and this ‘virome’ plays an important role in promoting maturation of immune function and may also impact on the ability to generate immune responses to novel pathogens [3]. As such a primary infection with COVID-19 builds on an established platform of chronic infectious burden and this legacy may act as a determinant of outcome.

The herpesvirus family is one of the best characterized and largest group of persistent viral infections [4]. These eight viruses share a range of features including a relatively mild primary infection in most cases followed by lifelong persistence as a consequence of viral latency and sustained immunological control of viral replication. Cytomegalovirus (CMV) is the largest member of this family with a genome of 235 kb that encodes over 160 proteins. The clinical sequelae of CMV infection include a range of characteristic features and several of these would suggest that this virus, in particular, may act as a important influence on the clinical outcome of SARS infection. In this regard, any such association might be seen in either the extent of SARS-CoV-2 viral replication or the quality of the subsequent immune response. A secondary influence of the acute inflammation leading to enhanced CMV reactivation must also be considered.

ციტომეგალოვირუსი

Cytomegalovirus is one of the most common persistent infections within the human population and it is likely that over 4 billion people are infected at the current time [5]. Infection is often encountered very early in life but may occur at any age and is usually asymptomatic. The virus then persists in a range of tissues including myeloid cells, vascular endothelium and renal tissue. Of note, the rates of CMV seropositivity (a marker of persistent infection) are very high in populations that have suffered high mortality rates from SARS-CoV-2 infection such as northern Italy, China and Spain [6]. In addition, infection rates are higher in people from lower socio-economic groups, a subset of the population that appears to have higher mortality rates from SARS-CoV-2 infection [7]. A striking feature of Covid-19 is the increased mortality rate in men compared to women and here it may be noteworthy that the influence of CMV on longer term health in women may be less significant than observed for men [8].

One of the characteristic and unique features of cytomegalovirus infection is its influence on the immune response. The virus acts as a hugely important influence on the maturation and long term composition of the immune repertoire [9, 10]. This is seen most clearly in the number and proportion of cytotoxic T and NK lymphocytes within the peripheral circulation which are increased by 30 to 40% in CMV-seropositive individuals [11,12,13]. Importantly this expansion in the number of virus-specific effector and memory cells is associated with a substantial decrease in the relative proportion of naive lymphocytes. Further associations include alterations in systemic inflammatory markers and infection of a proportion of myeloid cells. The significance of these findings in relation to the impact of SARS-CoV-2 infection on immune health are discussed below.


Cytomegalovirus infection of trophoblast cells elicits an inflammatory response: a possible mechanism of placental dysfunction

მიზანი: We sought to determine whether cytomegalovirus infection of extravillous trophoblast cells induces inflammatory changes that lead to cell death.

Study design: Extravillous trophoblast (HTR-8/SVneo) cells were infected with cytomegalovirus. Cell death assays were performed 8 to 48 hours after infection. The expression and secretion of cytokines (interleukin-6 and -8) preceding cell death was measured by polymerase chain reaction and enzyme-linked immunosorbent assay.

შედეგები: Cell viability (lactate dehydrogenase assay) was reduced approximately 20%, and rates of apoptosis (measured by TdT-mediated dUTP-X nick end labeling [TUNEL] assay) were increased approximately 40% at 16 to 48 hours after infection. Significantly elevated levels of caspase-3 mRNA levels were observed before increased cell death. Interleukin-6 and -8 mRNA expression and protein secretion were up-regulated 8 to 16 hours after cytomegalovirus infection.

დასკვნა: Placental exposure to cytomegalovirus induces an inflammatory response that precedes invasive trophoblast cell death. Cytomegalovirus may prevent normal placental invasion, which results in adverse reproductive outcomes that are associated with placental dysfunction.


Აბსტრაქტული

ფონი—Positive and negative associations between cytomegalovirus (CMV) infection and coronary artery disease (CAD) have been reported. We postulated that the susceptibility to CMV-induced CAD might relate to patterns of inflammatory and immune responses to CMV infection and that sex might have an effect on these responses.

მეთოდები და შედეგები—In 151 men and 87 women being evaluated for CAD, blood samples were tested for humoral (Ab+) and cellular (Tc+) responses to CMV and for C-reactive protein (CRP). In men, an elevated CRP level was a significant determinant of CAD even after adjustment for CAD risk factors (OR, 3.1 95% CI, 1.21 to 7.97). CMV seropositivity was associated with elevated CRP levels on multivariate analysis (=0.006). In contrast, in women, CMV seropositivity was independently predictive of CAD (OR, 41.8 95% CI, 4.12 to 423.74). CRP level in women with CAD was >25% higher than those without CAD, but the difference did not reach statistical significance. Importantly, compared with CMV Ab−/Tc− women, CAD prevalence was higher in Ab+/Tc− and Ab+/Tc+ (13% versus 68% and 64%, both <0.005) but not in Ab−/Tc+ women (25%). There were no differences in age, smoking, diabetes, hypertension, and hypercholesterolemia among women with different types of immune responses to CMV infection.

დასკვნები—The mechanisms by which CMV predisposes to CAD in men and women may be different. In men, CMV appears to contribute to CAD risk, insofar as it predisposes to inflammation. In women, other mechanisms, possibly related to the type of immune response generated by the host, appear to be responsible for the proatherogenic effects of CMV.

Various lines of mechanistic evidence imply a possible role of infection in atherosclerosis. Consonant with these investigations are epidemiological studies demonstrating associations between coronary artery disease (CAD) and several pathogens, including cytomegalovirus (CMV), Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, and herpes simplex virus. 1 2 3 4 5 6 7 8 Other studies, however, have yielded negative results. 8 9 10 11 12

The link between infection and atherosclerosis has traditionally been assessed by identifying infected individuals through the presence or absence of antibodies directed at the pathogen. We thought the issue might be more complex, because previous studies have shown 13 14 15 that the type of immune response (humoral or cellular) importantly determines whether a given infection leads to pathogen-induced disease. The humoral immune response functions mainly to prevent infection by extracellular agents, whereas the cell-mediated immune response is more critical for elimination and control of intracellular pathogens. The relative intensities of the humoral and cellular immune responses generated by an infectious agent depend on multiple factors, including the specific pathogen and the genetic determinants of the individual host.

Data compatible with the importance of the cellular immune response to control intracellular pathogens come from studies of infectious diseases such as AIDS, 13 14 chronic hepatitis B, 16 and leishmaniasis, 17 18 19 which suggest that a humoral response conveys susceptibility to disease, whereas a cellular response conveys resistance. In addition, our recent studies demonstrated that considerable host variability exists in the inflammatory responses to CMV infection, 20 as reflected by elevated C-reactive protein (CRP) levels.

Because of this heterogeneity and the marked influence of sex on susceptibility to CAD and because of the presumed roles of inflammatory and immune responses in CAD, we postulated that overall susceptibility or resistance to CMV-induced CAD will be determined by sex-related heterogeneity of the inflammatory and immune responses to CMV infection. The purpose of the present investigation, therefore, was to examine the hypotheses that (1) the presence or absence of an inflammatory response to CMV is sex-related and (2) the type of immune response mounted by the host to CMV contributes to susceptibility or resistance to CMV-associated CAD.

მეთოდები

Patient Characteristics

This study was approved by the NHLBI Institutional Research Board. Of the 238 individuals, 151 (63%) were men 169 (71%) were white. Ages ranged from 30 to 81 years (mean, 57.2 years median, 57.0 years). Each individual was admitted for evaluation of chest pain or abnormal noninvasive tests and underwent diagnostic coronary angiography. These individuals also formed the basis of another study designed to determine whether the influence of CMV on CAD is modulated by induction of an inflammatory state. 20 For primary analysis, CAD was defined as any angiographic evidence of atherosclerosis, including presence of plaque in any segment of the epicardial coronary arteries. A patient was defined as being free of CAD only if all coronary arteries were angiographically smooth. Approximately 95% of individuals had blood drawn at the time of catheterization, but none had blood drawn >3 years after the diagnostic study. No individual without CAD was admitted to the study unless blood for immunologic testing was drawn within 3 years of coronary angiography. No patient admitted to the study had unstable symptoms, and none had a myocardial infarction within the previous 3 months.

Determination of Risk Factors for CAD

Risk factors for CAD analyzed included age, sex, cigarette smoking, diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, and seropositive CMV status. A patient who had stopped smoking >20 years ago and who was <30 years of age when he or she stopped smoking was considered not to have smoking as a risk factor. A patient was considered to have diabetes if he or she was taking insulin or oral hypoglycemic agents or had previously received such treatment and was currently using dietary modification to control the condition. A patient was considered to have hypercholesterolemia if he or she had a serum cholesterol value >240 mg/dL (6.2 mmol/L) or was receiving cholesterol-lowering treatment. A patient was considered to have hypertension if he or she had received the diagnosis or was being treated with antihypertensive medications and/or dietary modification.

Immune Response to CMV Antigens

Blood samples from each individual were tested for (1) anti-CMV IgG antibodies and (2) the proliferation of T lymphocytes from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) in response to CMV antigens. 21

Antibody Status to CMV

Serum collected for detection of antibodies was frozen at −80°C. CMV IgG antibodies were determined by ELISA (Cytomegelisa II, Biowhittaker). Antibody results were calculated from standard curves provided by the manufacturer. A positive result was determined prospectively: an ELISA value <0.25 U was considered negative, and a value of ≥0.25 U was considered positive, indicating prior exposure to CMV. Samples were tested in triplicate and in 2 separate experiments.

Isolation of PBMCs

PBMCs were separated from whole blood on lymphocyte separation medium (Organon Teknika Corp) by centrifugation at 1800 rpm for 25 minutes at room temperature. Separated cells were collected and washed twice in PBS (Gibco Laboratories). The number of viable cells was determined by trypan blue exclusion. PBMCs were cryopreserved in aliquots in liquid nitrogen until used.

CMV Antigen Preparations

Human CMV, Towne strain, was obtained from the American Type Culture Collection and grown in human fibroblasts, HEL299 (ATCC CCL-137), for preparation of the viral antigens. Growth media consisted of MEM (Gibco) supplemented with 2% FBS and antibiotics. Virus titer was measured on HEL299 cells. Protocols for CMV antigen preparations have been published. 21 22 23 CMV antigens were prepared with (1) heat-inactivated CMV (1 hour at 56°C) obtained from supernatants of CMV-infected fibroblasts final viral concentration was 10 5 pfu before inactivation 22 (2) cell lysates of CMV-infected fibroblasts by repeated freezing and thawing 23 and (3) 0.08% glutaraldehyde-fixed CMV-infected fibroblast cells. 21 Both cell lysates and fixed cells were prepared from 2×10 6 cells/mL by infecting a 90% confluent monolayer of human fibroblasts with CMV at a multiplicity of infection of 10. Cells were collected by centrifugation at 50% cytopathic effect. Stocks were divided into aliquots and stored at −70°C. CMV antigen controls were obtained from noninfected fibroblasts (mock-infected cells), prepared exactly as described for CMV-infected cells.

T-Lymphocyte Proliferation

T-lymphocyte proliferative responses were performed in 96-well flat-bottom plates (Costar). PBMCs (100 μL 3×10 6 /mL) were added to each well. PBMCs were cultured at 37°C with 5% CO2 in RPMI 1640 (Gibco) containing 5% human AB serum, 2 mmol/L l -glutamine, 100 U/mL penicillin, 100 μg/mL streptomycin, and HEPES buffer, with or without antigen stimulation. Six days after culture, or 3 days for phytohaemagglutinin stimulation, each well was pulsed with 1 μCi of [ 3 H]thymidine and harvested 18 hours later, and thymidine incorporation was determined. Samples were assayed in triplicate and expressed as mean cpm. Data are presented as stimulation index (cpm of cultures in the presence of CMV antigens divided by cpm of cultures in the absence of antigens). If a sample responded to two thirds CMV antigen preparations (heat-inactivated supernatants of CMV-infected fibroblasts, CMV-infected cell lysates, or fixed CMV-infected fibroblasts) by a stimulation index >4, the response was considered positive. Positive controls included (1) 3 days of stimulation with phytohaemagglutinin (1:200 Gibco) (2) influenza A/Bangkok RX73 (flu grown in embryonated eggs and used as infectious allantoic fluid at an infectivity of 2×10 4 tissue culture infectious dose50/well at a final dilution of 1:1000) (3) კანდიდა antigen (Greer Laboratories, Inc, final dilution of 20 mg/mL) and (4) a pool of irradiated (5000 rad) PBMCs from 3 unrelated healthy donors (2×10 6 /mL). Negative controls included (1) supernatants, cell lysates, and fixed cells from mock-infected fibroblasts prepared exactly as described for CMV-infected cells and (2) RPMI media control.

C-Reactive Protein

Serum CRP was measured by fluorescence polarization immunoassay technology (TDxFLEx analyzer, Abbott Laboratories). CRP levels of 95% and 98% of healthy individuals (n=202) were ≤0.5 mg/dL and ≤1.0 mg/dL, respectively. The between-run coefficients of variation (CVs) of this assay (n=31) were 4.3% and 2.2% at mean levels of 1.10 mg/dL and 2.94 mg/dL, respectively.

Სტატისტიკური ანალიზი

Tests were 2-sided. Categorical data were analyzed by Fisher’s exact test. The dichotomous variable indicating presence or absence of CAD was modeled as a function of other factors or variables by multiple logistic regression. The odds ratio was used as a measure of risk of CAD in patients with a given risk factor compared with those without that factor. Covariates considered were age, sex, cigarette smoking, diabetes, hypercholesterolemia, hypertension, and seropositive CMV status. All covariates were individually examined as predictors of CRP and CAD by simple correlation analyses. They were further analyzed as a group for their predictive value for CAD by multiple logistic regression. Multiple linear regression was used to analyze their predictive value for CRP. These analyses were performed with SAS procedures (SAS software system for PC Windows). 24

შედეგები

Of the 238 subjects, 158 (66%) had CAD ranging from presence of plaque to significant stenoses. As previously found, 20 factors significantly associated with CAD were age, male sex, smoking, diabetes, hypercholesterolemia, elevated CRP (>0.5 mg/dL), and CMV seropositivity in univariate analysis. On multivariate analysis, after adjustment for these factors, age (OR, 2.3 =0.0001), male sex (OR, 6.0 =0.0005), and hypercholesterolemia (OR, 3.5 =0.0007) were retained as significant risk factors, whereas diabetes was of borderline significance (OR, 3.0 =0.0068). 20

Sex Differences in Associations Among CMV Infection, CRP Levels, and CAD

Of 151 men, 113 (75%) had CAD mean age was 57.2 years (median age, 57.0 years). Anti-CMV IgG antibodies were detected in 62% of CAD patients, compared with 61% of those without CAD (Figure 1 ). Mean CRP value was higher in men with CAD than in those without (0.86±0.05 versus 0.59±0.07 mg/dL, =0.01 Figure 2 ). Of men with CAD, 76% had CRP levels >0.5 mg/dL, versus 50% of those without CAD (=0.004). When adjusted for traditional CAD risk factors (age, smoking, diabetes, hypercholesterolemia, and hypertension) and CMV seropositivity by multivariate analysis, elevated CRP level was a significant independent predictor of CAD (odds ratio, 3.1 95% CI, 1.21 to 7.97 =0.02). Although CMV seropositivity was not significantly associated with CAD in men, CMV seropositivity was associated with elevated CRP levels (=0.03 on univariate analysis) and was an independent determinant of CRP on multivariate analysis after adjustment for CAD and CAD risk factors (β=0.27 95% CI, 0.08 to 0.46, =0.006).

Women

Of 87 women, 45 (52%) had CAD. Their mean age was 57.0 years (median age, 57.0 years). The frequency of traditional CAD risk factors (except smoking, <0.05) was similar in men and women (Table 1 ). Of 45 women with CAD, 40 (89%) had anti-CMV IgG antibodies, whereas only 20 of 42 (48%) of those without CAD were CMV-seropositive (=0.001 Figure 1 ). After adjustment for traditional CAD risk factors, the presence of anti-CMV antibodies was a highly significant predictor of CAD (odds ratio, 41.8 95% CI, 4.12 to 423.74 =0.0016). In contrast to the findings in men, although mean CRP in women with CAD was >25% higher than CRP in women without CAD, the difference did not reach statistical significance (0.95±0.06 versus 0.75±0.05 mg/dL, =0.1 Figure 2 ).

Influence of the Type of Immune Responses to CMV on CAD Prevalence

We next determined whether the type of immune response to CMV influenced the prevalence of CAD. Four types of immune response patterns were found. The most common was a humoral response (Ab+/Tc−) the least common was a cellular response (Ab−/Tc+). The types of immune responses to CMV infection generated by the total cohort and by the women and men are shown in Table 2 .

Most importantly, we found that the type of immune response to CMV influences CAD prevalence in women, whereas no relationship between the type of immune response and CAD prevalence was found in men (Figure 3 ). CAD prevalence was 5 times higher in Ab+/Tc− (=0.0005) and in Ab+/Tc+ women (=0.003) than in Ab−/Tc− women (those with no immunologic evidence of prior CMV infection). CAD prevalence in women with a cellular response (Ab−/Tc+) was not different from the Ab−/Tc− group but was significantly lower than that of the Ab+/Tc− group (=0.016). There were no differences in age, smoking, diabetes, hypercholesterolemia, or hypertension among the women with different types of immune response to CMV infection (all >0.1).

დისკუსია

In a previous investigation of the same cohort, 20 we demonstrated that one mechanism by which CMV infection contributes to CAD appears to be through the inflammatory response it evokes, as reflected by elevated CRP levels. We also found that the inflammatory response to CMV infection varied considerably among individuals infected with CMV. In the present investigation, we further explored the variability of host responses to CMV infection and how these might influence susceptibility and resistance to CMV-associated CAD. We focused specifically on sex differences and differences in the type of immune responses: cellular or humoral.

The conclusion presented in our previous paper, that CMV is a risk factor for CAD only insofar as it contributes to an inflammatory response, derived from an analysis of the total cohort. 20 In the present study, however, we found a sex-based heterogeneity in mechanisms and found that the data suggesting a possible link between CMV and CAD via induction of an inflammatory response were driven by the data in men. Women, who constituted a minority of the study cohort (37%), displayed different results, which were masked when data from the population as a whole were assessed.

In the present study, an elevated CRP level was a significant determinant of CAD in men (adjusted odds ratio, 3.1 95% CI, 1.21 to 7.97 =0.02). Whereas CMV infection was not associated with CAD, it was independently associated with elevated CRP levels (=0.006). In contrast to the data in men, CMV infection in women was not significantly associated with elevated CRP levels. This finding is compatible with the first hypothesis examined in the present investigation, that the presence or absence of an inflammatory response to CMV is sex-related. Most interestingly, in women, CMV seropositivity was independently predictive of CAD, a relationship that was highly significant (odds ratio, 41.8 95% CI, 4.12 to 423.74 =0.002). However, the association between elevated CRP levels and CAD was not as strong in women as it was in men. It therefore seems that men, more consistently than women, mount an inflammatory response to CMV infection and that this response appears to predispose to CAD (although the data do not prove a causal relationship between CMV and CAD via a CMV-induced inflammatory response). In women, conversely, the dominant mechanism relating CMV to CAD appears not to relate to inflammation, at least as assessed by CRP levels, but rather to act by some other, as yet undefined mechanisms.

In an attempt to obtain further insights as to how differences in pathogen-host interaction might contribute to host susceptibility versus resistance to CMV-related CAD, we examined our second hypothesis, which proposed that the type of immune response to CMV infection contributes to susceptibility or resistance to CAD. This was stimulated by our recent finding in a group of healthy blood donors that CMV infection evokes diverse immune responses (J.Z. et al, unpublished data, 1998). Some individuals had neither a humoral (antibody) nor T-cell response to CMV antigens (Ab−/Tc− subgroup) these individuals either were never exposed to CMV or were successful in clearing the virus and at the time of testing had no immunologic evidence of prior infection. Others, all of whom demonstrated immunologic evidence of prior infection, had either a humoral phenotype (Ab+/Tc− subgroup), a cellular response (Ab−/Tc+ subgroup), or a combined response (Ab+/Tc+ subgroup). A similar variety of immune responses was found in the present population (Table 2 ).

We found that although there was no influence of immunoresponse patterns on disease susceptibility in men, susceptibility to CMV-related CAD was limited to women with a humoral immune response to CMV infection. Thus, compared with the Ab−/Tc− women, CAD prevalence was higher in the Ab+/Tc− and in the Ab+/Tc+ women (13% versus 68% and 64%, both <0.005) but not in Ab−/Tc+ women (25%). These differences could not be explained by subgroup-related differences in age, smoking, diabetes, hypercholesterolemia, and hypertension (all >0.1).

These results indicate that multiple mechanisms exist whereby CMV infection and perhaps infection by other pathogens contribute to CAD. They also indicate that the relative contribution of these mechanisms to atherogenesis is sex-determined and is influenced by whether or not the host mounts an inflammatory response to CMV infection as well as by the nature of the immune response. The data suggest that CMV, at least in men, may contribute to CAD, insofar as it induces an inflammatory response (although it must be emphasized that insofar as an inflammatory response contributes to CAD, CMV can be considered only one possible factor). In women, however, CMV infection is an independent predictor of CAD risk and is not associated with elevated CRP levels.

There are at least 2 possible explanations, not mutually exclusive, to account for the findings in women that susceptibility to CMV-associated CAD occurs in the humoral response subgroups, whereas resistance is observed in the cellular responders. First, it is possible that a cellular response to CMV, an intracellular pathogen, conveys greater control of viral activity than a humoral response. This explanation implies that the cellular response is primary in determining outcome. If this were the sole explanation, however, it might have been expected that greater control of viral activity would be accompanied by lower CRP levels and that women with a combined humoral and cellular response would have a lower prevalence of CAD than women with a humoral response who lacked a cellular response. This was not observed.

The alternative explanation focuses on the humoral immune response as the major player. Thus, it is possible that the humoral response to CMV is a reflection of antibody-induced autoimmune disease. In this regard, there is now growing evidence that autoimmune responses may play a role in atherosclerosis. 25 26 Even more relevant to our concept that the antibody response to CMV infection may predispose to atherosclerosis through autoimmune mechanisms are the many examples of immunopathology triggered by the host’s immune response to viral infection. Perhaps the best-studied potential mechanism for infection-induced immunopathology is that of molecular mimicry, which is based on the invading pathogen having peptides highly homologous to host peptides. The immune response targeted to the infectious pathogen would, through molecular mimicry, effectively result in the development of autoantibodies or autoaggressive T cells to host peptides.

In addition to the information relating to potential mechanisms by which CMV and presumably other pathogens contribute to atherogenesis, our results also help to explain the conflicting epidemiological evidence relating to the possible role of infectious agents in atherosclerosis. Although some studies have found an association between CMV and atherosclerosis or restenosis based on analysis of CMV seropositivity, other studies have questioned such a relationship. This controversy may be due to the paucity of women in these studies in whom a direct association between CMV seropositivity and CAD is observed and to the failure to concomitantly analyze an index of inflammation, such as CRP elevations. Our study also demonstrates the importance of the type of immune response mounted by the host to the infectious agent in determining whether or not the infection predisposes to vascular disease.

Several caveats must be considered relating to our conclusions. First, the study design of this investigation is cross-sectional in nature. Such a design cannot establish causality. It can only establish an association. Hence, any conclusion derived from such a study must be considered preliminary and hypothesis-generating rather than hypothesis-proving. Second, as implied in our discussion about different populations responding differently to a specific infection, it is possible that our conclusions may be limited to the particular population of men and women we studied. Third, our non-CAD control group consisted of individuals who, on clinical evaluation, had some suggestion of CAD. These individuals may not be representative of other individuals without CAD who lack clinical features triggering the decision to perform coronary angiography. In addition, it is unclear why the level of CRP appears to be high in our control group. Fourth, our analysis on the type of immune response is based on single assessments of selected immunologic responses therefore, our proposed hypotheses will have to be evaluated further in the future with more frequent immunologic assessments in larger numbers of men and women. Finally, the number of women in each immune response category is small the results therefore need to be confirmed by larger studies. Nonetheless, we believe it likely that our conclusions will prove to be valid, considering that (1) our hypotheses were formulated prospectively, (2) the results are consistent with those demonstrating the important role of host response in determining susceptibility or resistance to various diseases induced by many other pathogens, and (3) our results help to explain otherwise disparate results in the literature relating to CMV and CAD.

In summary, the results of this investigation provide further evidence that CMV contributes to atherogenesis. The data suggest, however, that the dominant mechanisms by which CMV predisposes to CAD in men and women are different. In men, if CMV contributes to CAD, it would appear to do so insofar as it predisposes to inflammation, whereas in women, CMV is an independent risk factor for CAD. These observations raise the possibility of novel therapeutic strategies for the prevention or treatment of atherosclerosis. Thus, it might be possible to alter disease outcome favorably through the use of vaccines or cytokine-based strategies designed to change an immune response directed against a causally relevant pathogen from one that conveys disease susceptibility to one that enhances resistance. This concept would be especially attractive if similar associations were also demonstrated between CAD and infection with other pathogens, such as C pneumoniae და H pylori, and with the immune response to these pathogens.

ცხრილი 1. Patient Characteristics

Data (except age) are number (%) of patients. There were 158 patients with CAD and 80 without CAD in the total. Age, male sex, hypercholesterolemia, diabetes, and smoking, but not hypertension, were significant risk factors for CAD (all <0.05). There were 113 men with CAD and 38 without CAD. Significant risk factors for CAD in men were similar to in the total. There were 45 women with CAD and 42 without CAD. Significant risk factors, except smoking and hypertension, for CAD in women were similar to in the total. The frequency of CAD risk factors (except smoking, <0.05) was similar in men and women.

ცხრილი 2. Patterns of Humoral and Cellular Immune Responses to CMV Infection

Data presented are number (%) of patients. Ab indicates antibody Tc, T-cell proliferation −, negative and +, positive. values between sexes were 0.014 in Ab−/Tc−, 0.54 in Ab+/Tc+, 0.62 in Ab+/Tc−, and 0.066 in Ab−/Tc+.

Ფიგურა 1. Prevalence of anti-CMV antibodies in men and in women with CAD (CAD+) and without CAD (CAD−).

სურათი 2. Mean levels of CRP (mg/dL) in men and in women with CAD (CAD+) and without CAD (CAD−).

სურათი 3. Prevalence of CAD in men and in women with different types of immune response to CMV infection. Ab+ and Ab− indicate antibody response positive and negative, respectively Tc+ and Tc−, T-lymphocyte proliferative response positive and negative, respectively.

We thank Rita Mincemoyer for her excellent clinical assistance and data acquisition, Bill Schenke for his help in the preparation of the figures, and Rene Costello for his excellent technical assistance.



კომენტარები:

  1. Earnest

    Nice post! It was interesting for me to read. Now I will look at your blog even more often.

  2. Vor

    აბსოლიტურად გეთანხმები. ამაში რაღაც არის და არის კარგი იდეა. მე ვინახავ მას.

  3. Mezigrel

    შესაძლებელია და აუცილებელი განხილვა :) უსასრულოდ

  4. Shereef

    This message, is matchless))), it is very interesting to me :)

  5. Riddoc

    თქვენ შეცდეთ შეცდომა. მე შემიძლია დავამტკიცო. მომწერეთ PM– ში, განვიხილავთ.



დაწერეთ შეტყობინება