ინფორმაცია

მოქმედების უცნობი მექანიზმის მქონე პრეპარატები

მოქმედების უცნობი მექანიზმის მქონე პრეპარატები


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

მინდა მივიღო FDA-ს მიერ დამტკიცებული მოქმედების მექანიზმის მქონე მედიკამენტების სია. მე ვფიქრობ, რომ უნდა იყოს მონაცემთა ბაზა, სადაც თითოეულ წამალზე არის მოკლე ველი "მექანიზმი", მაგრამ მე ვერ ვიპოვე. ხომ არ იცით რაიმე მონაცემთა ბაზა, სადაც მოვიძიო ასეთი ინფორმაცია? კიდევ ერთი შესაძლო გზაა ტექსტის მოპოვების პროგრამების გამოყენება სამეცნიერო ბიბლიოთეკების გასაანალიზებლად, როგორიცაა PubMed და იპოვნეთ წამლები, რომელთა სახელები ხშირად გვხვდება სიტყვებთან "მექანიზმი" და "უცნობი". არის რაიმე კარგი პროგრამა, რომელსაც შეუძლია ამის გაკეთება? ნებისმიერი სხვა წინადადებაც მისასალმებელია, რა თქმა უნდა.


ანტიბიოტიკების კლასიფიკაცია და მოქმედების მექანიზმები

ანტიბიოტიკები არის ბუნებრივი, ნახევრად სინთეზური ან სინთეზური წარმოშობის ქიმიური პრეპარატები, რომლებიც მინიმალური კონცენტრაციით აფერხებენ რეპლიკაციას ან იწვევენ მგრძნობიარე მიკრობული აგენტების სიკვდილს სხეულის შიდა ნაწილებში.

ანტიბიოტიკების აღმოჩენა მოხდა 1928-1929 წლებში, როდესაც ა. ფლემინგმა აჩვენა Penicillium notatum სოკოვანი კულტურის აშკარა ანტიბაქტერიული მოქმედება. 1940 წელს H. Florey-მ და E. Chain-მა მიიღეს სტაბილური პენიცილინის პროდუქტი (მისი ნატრიუმის მარილი). მოგვიანებით 1943 წელს A. Schatz-მა და S. Waksman-მა აღმოაჩინეს ახალი ანტიბიოტიკი სტრეპტომიცინი. მას შემდეგ დიდი რაოდენობით ანტიბიოტიკები იქნა აღწერილი, გამოკვლეული და გამოყენებული სხვადასხვა სამედიცინო მიზნებისთვის.

ანტიბიოტიკები უნდა შეესაბამებოდეს რამდენიმე მოთხოვნები:

  1. მაღალი ანტიმიკრობული აქტივობა და სელექციურობა დოზებში, არატოქსიკური პაციენტისთვის.
  2. ეფექტური თერაპიული მოქმედება ქსოვილებსა და ორგანოებში, ქსოვილის ცილების და ფერმენტების მიერ ინაქტივაციის დაბალი დონე.
  3. გვერდითი ეფექტების არარსებობა ან ნელი განვითარება.
  4. მეტაბოლიზმის ხანგრძლივი პერიოდი (ხანგრძლივი ეფექტი).
  5. ანტიბიოტიკების მიმართ მიკრობული რეზისტენტობის ნელი ზრდა.
  6. პრეპარატის მაღალი ეფექტურობა თერაპიის დაბალი ღირებულებით.
  7. პრეპარატი უნდა შეესაბამებოდეს სხვადასხვა პრაქტიკულ გამოყენებას და სტაბილური იყოს შენახვისას.

სამწუხაროდ, არცერთი ცნობილი ანტიბიოტიკი სრულად არ აკმაყოფილებს ყველა ამ მოთხოვნას.

ანტიბიოტიკების კლასიფიკაცია

ანტიბიოტიკები კლასიფიცირდება მათი მიხედვით წარმოშობა.

-ის ანტიბიოტიკები ბუნებრივი წარმოშობა მიღებულია სხვადასხვა წყაროდან.

დიდი რაოდენობით ანტიმიკრობული აგენტები იწარმოება აქტინომიცეტები. სტრეპტომიცინი მიღებულია S. griseus, ქლორამფენიკოლი მიღებულია S. venezuelae შტამის კულტურული სითხიდან, ტეტრაციკლინი წარმოებულია S. aureofaciens-ის მიერ, ერითრომიცინი მიღებულია S. erythreus-დან, ნისტატინი ამოღებულია S. noursei-ს კულტურიდან. კანამიცინი წარმოებულია S. kanamycetius-ის მიერ. ამფოტერიცინები ( და ) არის ანტიმიკოზური ანტიბიოტიკები, მიღებული S. nodosum-ისგან.

სხვა მიერ სინთეზირებული ანტიბიოტიკები ბაქტერიები მოიცავს გრამიციდინი (მიღებული Bacillus brevis-ის კულტურიდან), პოლიმიქსინები B, ან Paenibacillus polymyxa და ზოგიერთი სხვაგან.

სოკოვანი ანტიბიოტიკები ფართოდ გამოიყენება. პენიცილინი წარმოიქმნება სოკო Penicillium notatum ან Penicillium chrysogenum.

ზოგიერთი ანტიმიკრობული ნივთიერება მიიღება მცენარეები. ანტიმიკრობული საშუალებების ამ ფართო ჯგუფს უწოდებენ ფიტონციდები.

და ბოლოს, ზოგიერთი ნივთიერება ცხოველური წარმოშობა შეიძლება ჰქონდეს ანტიმიკრობული მოქმედება. მაგალითად, ფერმენტი ლიზოზიმი შეუძლია ბაქტერიული უჯრედის კედლების ჰიდროლიზირება.

Ნახევრად სინთეტიკური და სინთეზური ანტიბიოტიკები მოიცავს თანამედროვე მედიკამენტების დიდ რაოდენობას.

სხვადასხვა ნახევრად სინთეზური პენიცილინები მიიღება პენიცილინის ბირთვის, 6-ამინოპენიცილანის მჟავის საფუძველზე, გვერდითი რადიკალების ჩანაცვლებით.მეთიცილინი, ოქსაცილინი, დიოქსაცილინი, ამპიცილინიდა ა.შ.). ანალოგიურად, თანამედროვე ცეფალოსპორინები სინთეზირდება ცეფალოსპორინის ბირთვის, 7-ამინოცეფალოსპორანის მჟავის საფუძველზე.ცეფტაზიდიმი, ცეფოტაქსიმი, ცეფეპიმიდა ა.შ.)

დაბოლოს, ბევრი ანტიბიოტიკი მხოლოდ პროდუქტია ქიმიური სინთეზი. მათ შორის არიან იზონიაზიდი, ნალიდიქსინის მჟავა, ციკლოსერინი, პირაზინამიდიდა ა.შ. სინთეტიკური ნარკოტიკებია სულფონამიდები.

მიხედვით მოქმედების ხასიათი, ანტიბიოტიკები იყოფა ბაქტერიციდული და ბაქტერიოსტატიკური.

ანტიმიკრობული პრეპარატები ითვლება „ბაქტერიებადციდა” თუ ისინი კლავენ დაზარალებულ მიკროორგანიზმებს. თუ ანტიმიკრობული საშუალებები აფერხებენ მხოლოდ მგრძნობიარე ბაქტერიების ზრდას, მათ უწოდებენ "ბაქტერიასსტატიკური”. ზრდის დათრგუნვა იწვევს მიკრობების მკვლელობას მასპინძლის იმუნური სისტემის მიერ.

Მიხედვით მოქმედების სპექტრი ანტიბიოტიკები იყოფა წამლებად მოქმედების ფართო სპექტრი (ზემოქმედებს როგორც გრამდადებით, ასევე გრამუარყოფით ბაქტერიებზე, რიკეციაზე, ქლამიდიაზე და ა.შ.) და მოქმედების ვიწრო სპექტრი (მაგ. გრამდადებითი ან სხვა მიკრობების მხოლოდ კონკრეტული ჯგუფის ინჰიბირება).

ანტიბიოტიკების მოქმედების მექანიზმები

ანტიბიოტიკები აწარმოებენ სხვადასხვა მავნე ზემოქმედებას მიკრობული უჯრედების წინააღმდეგ. ეს ეფექტები ეფუძნება ანტიბიოტიკების მოქმედების სპეციფიკურ მოლეკულურ მექანიზმებს. მათ შორისაა:


საკვანძო პუნქტები

DMARDs ჰიდროქსიქლოროქინი და ქლოროქინი სუსტი ფუძეებია, რომლებიც გროვდება მჟავე ნაწილებში, როგორიცაა ლიზოსომები და ანთებითი (მჟავე) ქსოვილები.

ორივე ჰიდროქსიქლოროქინს და ქლოროქინს აქვთ დიდი მოცულობითი განაწილება და ხანგრძლივი ნახევარგამოყოფის პერიოდი, რაც შეესაბამება მათ ნელი მოქმედების დაწყებას და ხანგრძლივ ეფექტს წამლის შეწყვეტის შემდეგ.

მოლეკულურ დონეზე, ჰიდროქსიქლოროქინი და ქლოროქინი ერევა ლიზოსომურ აქტივობასა და აუტოფაგიაში, არღვევს მემბრანის სტაბილურობას და ცვლის სასიგნალო გზებს და ტრანსკრიპციულ აქტივობას.

უჯრედულ დონეზე, ამ პრეპარატების პირდაპირი და არაპირდაპირი მექანიზმები თრგუნავს იმუნურ აქტივაციას Toll-ის მსგავსი რეცეპტორების სიგნალიზაციის და ციტოკინის წარმოების შემცირებით და T უჯრედებში CD154 ექსპრესიის შემცირებით.

რეტინოპათიის გაზრდილმა რისკმა გამოიწვია განახლებული ოფთალმოლოგიური გაიდლაინები, რომლებიც რეკომენდირებულია ჰიდროქსიქლოროქინის მაქსიმალური დღიური დოზა 5.0 მგ/კგ რეალური სხეულის მასაზე, თუმცა, არასაკმარისი ეფექტურობის მონაცემები მხარს უჭერს ამ რეკომენდაციას.

სამომავლო კვლევამ უნდა მიმართოს, აქვს თუ არა ლიზოსომების და/ან აუტოფაგოსომების აქტივობის სპეციფიკურ მიზანმიმართულ პოტენციალს რევმატული დაავადებების სამკურნალოდ.


  • ანტიპროტოზოული პრეპარატები, როგორც წესი, სპეციფიკურია.
  • აუცილებელია, რომ ანტიპროტოზოული პრეპარატები მიზნად ისახავდეს პროტოზოებისთვის სპეციფიკურ გზებს და მექანიზმებს, რადგან ძირითად ბიოლოგიაში გადახურვამ შეიძლება გამოიწვიოს წამლის არაზუსტი გამიზნება როგორც მასპინძელზე, ასევე პროტოზოებზე.
  • ანტიჰელმინთური პრეპარატები, როგორც წესი, ფოკუსირებულია სტრუქტურული მექანიზმების დარღვევაზე, რომლებიც ინარჩუნებენ სხეულის სტრუქტურას, რაც იწვევს ჰელმინთის დამბლას, რაც ხელს უწყობს განდევნას.
  • ჰელმინთები: პარაზიტული მრგვალი ან ბრტყელი ჭია.
  • პროტოზოა: პროტოზოა არის ერთუჯრედიანი ევკარიოტული ორგანიზმების მრავალფეროვანი ჯგუფი, რომელთაგან ბევრი მოძრავია. თავდაპირველად, პროტოზოა განისაზღვრა, როგორც ერთუჯრედიანი პროტისტები ცხოველის მსგავსი ქცევით, მაგ., მოძრაობა. პროტოზოა ითვლებოდა პროტოფიტების პარტნიორ ჯგუფად, რომლებსაც აქვთ მცენარეების მსგავსი ქცევა, მაგ., ფოტოსინთეზი.
  • პარაზიტი: პარაზიტიზმი არის არაორმხრივი ურთიერთობა სხვადასხვა სახეობის ორგანიზმებს შორის, სადაც ერთი ორგანიზმი, პარაზიტი, სარგებელს იღებს მეორის, მასპინძლის ხარჯზე.

პარაზიტები არის ორგანიზმები, რომლებიც ცხოვრობენ მასპინძელ ორგანიზმში საკვების მისაღებად. პარაზიტული ორგანიზმების ორი ძირითადი კლასი მოიცავს პროტოზოებსა და ჰელმინთებს.

პროტოზოა არის ერთუჯრედიანი ევკარიოტული ორგანიზმები, რომლებიც კლასიფიცირდება როგორც თავისუფალ ან პარაზიტულ ორგანიზმებად. პროტოზოები შემდგომში კლასიფიცირდება მათი გადაადგილების რეჟიმის მიხედვით და მოიცავს: სარკოდინას (ამოება), მასტიგოფორას (ფლაგელატები) კილიოფორას (ცილიატებს) და სპოროზოას (არამოძრავი ზრდასრული ფორმით). პროტოზოებით გამოწვეული დაავადებების ზოგიერთი მაგალითია: მალარია, ჯიარდია, ტრიქომონიაზი და ლეიშმანიოზი.

ფიგურა: Entamoeba histolyticaEntamoeba histolytica კლასიფიცირდება როგორც პროტოზოა, კერძოდ სარკოდინა.

ჰელმინთები მრავალუჯრედიანი ევკარიოტული ორგანიზმებია, რომლებიც ასევე კლასიფიცირდება როგორც თავისუფლად ცოცხალ ან პარაზიტულ ქიმიოჰეტეროტროფულ ორგანიზმებად. ჰელმინთები პარაზიტული ჭიებია და იყოფა სამ დიდ ჯგუფად, მათ შორის: ბრტყელი ჭიები (პლატიჰელმინთები) ეკლიანი ჭიები (აკანტოცეფალინები) და მრგვალი ჭიები (ნემატოდები და ანკილო ჭიები).

ფიგურა: ანკილის ჭიები: ნაწლავის ლორწოვან გარსზე მიმაგრებული ჭიაყელა.

პროტოზოებს შორის არსებული ცვალებადობა ხელს უწყობს გართულებებს, რომლებიც დაკავშირებულია ეფექტური მედიკამენტების შემუშავებასთან. პროტოზოებს შორის მსგავსების ნაკლებობა მოითხოვს ცალკეული პათოგენების საწინააღმდეგოდ მაღალი სპეციფიური წამლებისა და მედიკამენტების საჭიროებას. გარდა ამისა, პროტოზოები არიან ევკარიოტები და ავლენენ მსგავს თვისებებს და მეტაბოლურ გზებს, როგორც ადამიანის უჯრედებს. მაშასადამე, წამლები, რომლებიც შემუშავებულია პროტოზოების სამიზნეებისთვის, კლასიფიცირდება ან მათი მოქმედების მექანიზმის ან ორგანიზმის მიხედვით, რომლის მიმართაც ისინი მიზნად ისახავს. მოქმედების მექანიზმის თვალსაზრისით, ანტიპროტოზოული პრეპარატების უმეტესობა სპეციალურად მიზნად ისახავს ორგანიზმს, რათა თავიდან აიცილოს მისი ზრდა და გამრავლება.

პროტოზოული დაავადებების თავიდან აცილება ასევე შესაძლებელია გადაცემის მარშრუტის და/ან ვექტორული ორგანიზმების მიმართ მიზნობრივი გზით. მაგალითად, მალარიას პროტოზოული პლაზმოდია იწვევს. ეს პარაზიტი ადამიანებში კოღოების მეშვეობით შეჰყავთ. მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატების შემუშავება ეფუძნება პლაზმოდიას სიცოცხლის ციკლს, როგორც კოღოს, ასევე ადამიანის მასპინძელს.

ფიგურა: პლაზმოდიუმის სიცოცხლის ციკლიმალარია, პროტოზოული დაავადება, გადაეცემა ფეხსახსრიანების ვექტორის მეშვეობით. მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატების შემუშავება ფოკუსირებულია სიცოცხლის ციკლზე როგორც კოღოში, ასევე ადამიანის მასპინძლებში.

სხვა ტიპის ანტიპროტოზანული პრეპარატები სპეციალურად მიზნად ისახავს პარაზიტის მიერ გამოყენებულ მეტაბოლურ მექანიზმებს. მაგალითად, აფრიკული ძილის დაავადება გამოწვეულია ტრიპანოსომებით. პრეპარატი ეფლორნიტინი თავს ესხმის ამ პარაზიტს ფერმენტზე, რომელიც პასუხისმგებელია უჯრედების გაყოფის რეგულირებაზე.

ჰელმინთები ხასიათდება, როგორც სხვადასხვა სახის პარაზიტული ჭიები, რომლებიც ეფექტურად მიზნად ისახავს ორგანიზმიდან გამოდევნის ხელშეწყობას. პარაზიტული ჰელმინთების ჭიებს მიეკუთვნება: ლენტის ჭიები, ჩიპები, წურბელები და ჭიები. წამლები, რომლებიც გამოიყენება ჰელმინთების დასამიზნებლად, ხასიათდება ქიმიური სტრუქტურისა და მოქმედების მექანიზმის საფუძველზე. წამლების ძირითადი კლასების რამდენიმე მაგალითია: პიპერაზინი, ბენზიმიდაზოლი, ლევამიზოლი, პირანტელი, მორანტელი და ემოდეპსიდი.


ფარმაკოლოგია

ბრომოთეოფილინი გამოიყენება როგორც შარდმდენი საშუალება და ასევე, აცეტამინოფენთან ერთად, გამოიყენება წყლის დროებითი წონის მატების, შებერილობის, შეშუპებისა და სრული შეგრძნების შესამსუბუქებლად, რომელიც დაკავშირებულია პრემენსტრუალურ და მენსტრუალურ პერიოდებთან. 5

ბრომთეოფილინის დიურეზული მოქმედება გამოიწვევს შარდვის სიხშირის მყისიერ ზრდას. ეს ეფექტი ხელს უწყობს შებერილობისა და მენსტრუალური ტკივილის შემსუბუქებას. 1 ეს შარდმდენი ფუნქცია ხორციელდება გლომერულური ფილტრაციის გაზრდით და პოტენციური ეფექტით მილაკების რეაბსორბციაში, რადგან დადგენილია, რომ ამ საშუალებების მიღება იწვევს შარდში ნატრიუმის და ქლორიდის კონცენტრაციის ზრდას და, შესაბამისად, მათი სიჩქარის ზრდას. გამოყოფის. 2

ბრომოთეოფილინი არის ქსანტინების ჯგუფის ნაწილი. როგორც ამ ჯგუფის ნაწილი, ითვლება, რომ ბრომოთეოფილინი ზრდის თირკმლის მილაკების გამტარიანობას, ზრდის გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარეს და აფერხებს ნატრიუმის რეაბსორბციას პროქსიმალურ მილაკში. 2 ითვლება, მაგრამ არ არის დადასტურებული, რომ პამაბრომს, როგორც ნარევს, აქვს მოქმედების დამატებითი მექანიზმი, რომლის დროსაც 2-ამინო-2-მეთილ-1-პროპანოლის არსებობა იწვევს ანტიდიურეზული ჰორმონის დათრგუნვას ჰიპოფიზის უკანა ჯირკვალში. 8

ერთჯერადი პერორალური დოზის მიღების შემდეგ, ბრომოთეოფილინი სწრაფად შეიწოვება და აღწევს მაქსიმალურ პლაზმურ კონცენტრაციას 2,5 მგ/ლ 0,78 საათში. ბინადრობის საშუალო დრო რეგისტრირებულია 12 საათის განმავლობაში AUC-ით პირველ 8 საათში 27 მგ.სთ/ლ. 7

ეს ფარმაკოკინეტიკური თვისება დადგენილი არ არის.

ეს ფარმაკოკინეტიკური თვისება დადგენილი არ არის.

ეს ფარმაკოკინეტიკური თვისება დადგენილი არ არის.

ეს ფარმაკოკინეტიკური თვისება დადგენილი არ არის.

აშკარა ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი არის 21,35 საათი. 8

ეს ფარმაკოკინეტიკური თვისება დადგენილი არ არის.


წინააღმდეგობის ევოლუცია ანტიინფექციური აგენტების მიმართ

ანტიინფექციური აგენტების მიმართ რეზისტენტობა გენეტიკურად განისაზღვრება რეზისტენტობის გენებით. რეზისტენტობის გენები შესაძლოა განვითარდეს ბაქტერიებში, რომლებიც იზიარებენ ანტიბიოტიკების მწარმოებლების ბუნებრივ ჰაბიტატს. ისინი უზრუნველყოფენ საკუთარ ეკოლოგიურ ნიშას მწარმოებლების თანდასწრებით წინააღმდეგობის მახასიათებლის საშუალებით. ევოლუციური პროცესის შემდგომ მომენტში, ასეთი გენები შემთხვევით და იშვიათად იპოვეს გზა ადამიანის პათოგენური ბაქტერიების გენეტიკურ მასალაში. ამიტომ, როდესაც ახალი ანტიბიოტიკები გამოიყენება თერაპიული მიზნებისთვის, ყოველთვის არის ბაქტერიების მცირე რაოდენობა, რომლებიც უკვე აჩვენებენ მათ მიმართ რეზისტენტობას.

ჩვენთვის შეზღუდულია პათოგენებში ანტიბიოტიკების წინააღმდეგობის ევოლუციის პროგნოზირება და ბრძოლა, რადგან რეზისტენტობის ევოლუცია მოიცავს კომპლექსურ ურთიერთქმედებას კონკრეტულ წამლებს, ბაქტერიულ გენეტიკას და როგორც ბუნებრივ, ისე სამკურნალო ეკოლოგიას შორის. 2012 წელს ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციამ (WHO) გამოაქვეყნა ანტიმიკრობული რეზისტენტობის განვითარებადი საფრთხე - მოქმედების ვარიანტები, შემოთავაზებული ინტერვენციების კომბინაცია, რომელიც მოიცავს ჯანდაცვის სისტემების გაძლიერებას და მეთვალყურეობას, საავადმყოფოში და საზოგადოებაში ანტიმიკრობული საშუალებების გამოყენების გაუმჯობესებას, ინფექციის პრევენციასა და კონტროლს. და შესაბამისი ახალი წამლებისა და ვაქცინების შემუშავების წახალისება. დაავადებათა კონტროლისა და პრევენციის ცენტრის (CDC) შეფასებით, ყოველწლიურად ორ მილიონზე მეტი ადამიანი ავადდება ანტიბიოტიკორეზისტენტული ინფექციებით, სულ მცირე 23000 იღუპება ინფექციის შედეგად.

ეფექტური ანტიმიკრობული პრეპარატების ხელმისაწვდომობის მიხედვით თანამედროვე მედიცინის რამდენიმე სფერო მოიცავდა ქიმიოთერაპიას კიბოს სამკურნალოდ, ორგანოთა ტრანსპლანტაციას, ბარძაყის ჩანაცვლების ქირურგიას, დღენაკლულ ახალშობილთა ინტენსიურ მოვლას და ბევრ სხვა მოვლენას, რომელიც შეუძლებელი იქნებოდა ეფექტური ანტიბიოტიკების გარეშე. ამის ნაცვლად, მულტირეზისტენტული ბაქტერიული შტამებით გამოწვეული ინფექციები ხელს უწყობს პაციენტების ავადობასა და სიკვდილიანობას ამ პროცედურების დროს.

ამ თემებზე საბაზისო ცოდნის ნაკლებობა არის ერთ-ერთი მთავარი მიზეზი იმისა, რომ ასეთი მცირე მნიშვნელოვანი მიღწევა იყო წინააღმდეგობის განვითარების ეფექტური პრევენციისა და კონტროლის კუთხით. ანტიმიკრობული პრეპარატების რეზისტენტობის შესახებ მზარდი ინფორმირებულობის გათვალისწინებით, ახლა უკვე შესაძლებელი უნდა იყოს ამ კრიზისის ადრეული გაფრთხილება და ჩვენ უნდა მივიღოთ ზომები ამ პრობლემის პროაქტიული გზით გადასაჭრელად.


კურსის აღწერა

ეს კურსი ეხება ახალი წამლების შემუშავების მეცნიერულ საფუძველს. სემესტრის პირველი ნახევარი იწყება წამლის აღმოჩენის პროცესის მიმოხილვით, რასაც მოჰყვება ფარმაკოკინეტიკის, ფარმაკოდინამიკის, მეტაბოლიზმის ფუნდამენტური პრინციპები და მექანიზმები, რომლითაც წამლები იწვევს თერაპიულ და ტოქსიკურ პასუხებს. სემესტრის მეორე ნახევარი იყენებს ამ პრინციპებს კონკრეტული მედიკამენტების, წამლების კლასებისა და თერაპიული მიზნების აქტუალური პრობლემების შემთხვევის შესწავლისა და ლიტერატურის განხილვისას.


მოქმედების უცნობი მექანიზმის მქონე პრეპარატები - ბიოლოგია

ქიმიის დეპარტამენტი, სტონი ბრუკის უნივერსიტეტი, სტონი ბრუკი, NY 11794-3400, აშშ
ელფოსტა: [email protected]
ფაქსი: +1-631-632-5738
ტელ: +1-631-632-7952

Აბსტრაქტული

მთლიანი უჯრედზე დაფუძნებული ფენოტიპური ეკრანები ბოლო ორი ათწლეულის განმავლობაში გახდა ტუბერკულოზის (ტუბერკულოზის) წამლების აღმოჩენის მთავარი საშუალება. შემუშავებულია წამლების სკრინინგის სხვადასხვა მოდელები, რათა ასახავდეს ტუბერკულოზის დაავადების სირთულეს ლაბორატორიაში. რამდენადაც ეს კულტურის პირობები სულ უფრო და უფრო დახვეწილია, წამლის სამიზნის ამოცნობა და საინტერესო ნაერთების მოქმედების მექანიზმის (MOA) იდენტიფიცირება დამატებით უფრო რთული ხდება. MOA-ს კარგად გაგება აუცილებელია ტუბერკულოზის სამკურნალოდ წამლების კანდიდატების წარმატებული მიწოდებისთვის, ურთიერთქმედების სირთულის მაღალი დონის გამო. ტუბერკულოზის მიკობაქტერია (Mtb) და ტუბერკულოზის წამალი, რომელიც გამოიყენება დაავადების სამკურნალოდ. არ არსებობს არც ერთი „სტანდარტული“ პროტოკოლი, რომელიც უნდა დავიცვათ და არც ერთი მიდგომა, რომელიც საკმარისია სრულად გამოსაკვლევად, თუ როგორ ზღუდავს პრეპარატი Mtb. თუმცა, ბოლოდროინდელი მიღწევებით -omics ტექნოლოგიებში, არსებობს მრავალი სტრატეგია, რომელიც შემუშავებულია ზოგადად ნარკოტიკების აღმოჩენის სფეროში, რომლებიც ადაპტირებულია ტუბერკულოზის წამლების MOA-ების ყოვლისმომცველი დახასიათებისთვის ლაბორატორიაში. ამ მიდგომებმა განაპირობა პრეკლინიკური ტუბერკულოზის წამლების კანდიდატების წარმატებული განვითარება და Mtb ინფექციის პათოგენეზის უკეთ გაგება. ამ მიმოხილვაში ჩვენ აღვწერთ ძალისხმევის სიმრავლეს, რომელიც დაფუძნებულია გენეტიკურ, მეტაბოლურ, ბიოქიმიურ და გამოთვლით მიდგომებზე ტუბერკულოზის წამლის MOA-ების გამოსაკვლევად. ჩვენ ვაფასებთ ამ სხვადასხვა პლატფორმებს მათი ძლიერი და შეზღუდვები ტუბერკულოზის წამლის MOA-ს გარკვევაში Mtb პათოგენეზის კონტექსტში. MOA-ს იდენტიფიკაციის არსებითობაზე ხაზგასმით, ჩვენ გამოვყოფთ დაუკმაყოფილებელ საჭიროებებს ტუბერკულოზის წამლების კანდიდატების მიწოდებისას და ვაძლევთ მიმართულებას ტუბერკულოზის წამლების შემდგომი აღმოჩენისთვის.


მეტფორმინი და ნაწლავები

გარკვეული პერიოდის განმავლობაში ცნობილია, რომ ნაწლავები შეიძლება იყოს მეტფორმინის სამიზნე ორგანო [5, 35], ხოლო მეტფორმინი ზრდის გლუკოზის ანაერობულ მეტაბოლიზმს ენტეროციტებში, რაც იწვევს გლუკოზის წმინდა შეწოვის შემცირებას და ღვიძლში ლაქტატის მიწოდების გაზრდას. რამდენიმე ბოლოდროინდელმა კვლევამ განახლდა ინტერესი ნაწლავის, როგორც მეტფორმინის მოქმედების ძირითადი ადგილის მიმართ და სამი მტკიცებულება ხაზს უსვამს იმას, რომ ღვიძლი შეიძლება არ იყოს ისეთი მნიშვნელოვანი მეტფორმინის მოქმედებისთვის II ტიპის დიაბეტის მქონე პირებში, როგორც ჩვეულებრივ ვარაუდობენ. პირველ რიგში, მეტფორმინის გლუკოზის შემამცირებელი ეფექტი მხოლოდ ნაწილობრივ აიხსნება EGP-ის შემცირებით, რაც მიუთითებს მეტფორმინის სხვა გლუკოზის შემამცირებელ მექანიზმებზე [13]. მეორე, ადამიანებში გენეტიკურმა კვლევებმა დაადგინა, რომ ფუნქციის დაკარგვის ვარიანტები SLC22A1 (გენი, რომელიც აკოდირებს OCT1), რომელიც ამცირებს მეტფორმინის ღვიძლში შეწოვას [36], არ ახდენს გავლენას მეტფორმინის ეფექტურობაზე HbA-ს დაქვეითებაზე.1c ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პირებში [37, 38]. მესამე, დაგვიანებული გამოთავისუფლების მეტფორმინი, რომელიც ძირითადად შენარჩუნებულია ნაწლავებში, მინიმალური სისტემური აბსორბციით, ისეთივე ეფექტურია სისხლში გლუკოზის შესამცირებლად, როგორც სტანდარტული დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების ფორმულირება ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პირებში [39].

არსებობს არაერთი სავარაუდო მექანიზმი იმის შესახებ, თუ როგორ შეუძლია მეტფორმინს გავლენა მოახდინოს გლუკოზის მეტაბოლიზმზე ნაწლავებზე მოქმედებით (განხილულია [40]). როგორც უკვე აღვნიშნეთ, მეტფორმინი ზრდის გლუკოზის ათვისებას ნაწლავის მიერ, რაც აშკარაა PET ვიზუალიზაციის დროს, სადაც მეტფორმინით ნამკურნალები პაციენტები აჩვენებენ მნიშვნელოვან ნაწლავში ფტოროდეოქსიგლუკოზის (FDG) ათვისებას, განსაკუთრებით მსხვილ ნაწლავში. თაგვებზე ჩატარებულმა ბოლო კვლევამ დაადგინა, რომ კოლონური FDG-ის მიღება არ გაიზარდა მეტფორმინის მკურნალობის 48  სთ-ის შემდეგ, მაგრამ გაიზარდა მკურნალობის 30  დღის შემდეგ, ეფექტი, რომელიც გაგრძელდა 48  სთ მეტფორმინის გამორეცხვის მიუხედავად [41]. FDG-ის შეწოვის ზრდა პარალელურად იყო AMPK ფოსფორილირების მატებასთან და, ისევე როგორც FDG-ის შეთვისება, ეს ეფექტი მხოლოდ მსხვილი ნაწლავის ენტეროციტებში იყო დაფიქსირებული, სადაც სანათურში გლუკოზა თითქმის არ იყო, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ მეტფორმინი აძლიერებს მსხვილი ნაწლავის ათვისებას და სისტემური გლუკოზის მეტაბოლიზმს. მეტფორმინს ასევე შეუძლია გავლენა მოახდინოს გლუკოზის მეტაბოლიზმზე გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდ-1 (GLP-1) სეკრეციის გაზრდით, ეფექტი, რომელიც აღწერილია როგორც დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების [42], ასევე დაგვიანებული გამოთავისუფლების [43] მეტფორმინისთვის. მეტფორმინის მოქმედების შემდგომი დამაინტრიგებელი ნაწლავური მექანიზმი იდენტიფიცირებული იყო ვირთხებში და მოიცავს გზას, რომელიც აკავშირებს თორმეტგოჯა ნაწლავის მეტფორმინის ექსპოზიციას ღვიძლის გლუკოზის წარმოების დათრგუნვასთან, ბირთვული ტრაქტის სოლიტარიუსის და ვაგალური ეფერენტების მეშვეობით, AMPK და GLP-1 რეცეპტორის გააქტიურება. #x02013liver crosstalk, ნახ. ​ სურ.3) 3 ) [44]. მეტფორმინის მოქმედების საბოლოო პოტენციური ნაწლავური მექანიზმი მოიცავს ნაწლავის მიკრობიომის ცვლილებას (ნახ. მეტფორმინის (GI) გვერდითი მოვლენები უცნობია.

მეტფორმინის მოქმედება მეტაბოლიზმზე და ანთებაზე. სისხლში, ღვიძლში და ნაწლავებში მეტფორმინის რეაქციები ნაჩვენებია სქემატურად. სისხლში, ობსერვაციულ კვლევებში, NLR დათრგუნულია 2 ტიპის დიაბეტის მქონე ადამიანებში, ხოლო რანდომიზებულ პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევებში, ციტოკინები, C-C მოტივის ქიმიოკინის 11 ჩათვლით. (CCL11, ასევე ცნობილი როგორც ეოტაქსინი-1), ასევე ნაჩვენებია, რომ თრგუნავს მეტფორმინის მკურნალობით. სხვა შედეგები მიუთითებს ამ პრეპარატის ზემოქმედებაზე მონოციტებზე და მაკროფაგებზე, გავლენას ახდენს მონოციტების დიფერენციაციაზე მაკროფაგებად და პროანთებითი (პროინფლამის) ციტოკინის სეკრეციაზე. ნაწლავებში მეტფორმინის გამოყენებისას იცვლება ნაწლავის მეტაბოლიზმი, ინკრეტინის (GLP-1) სეკრეცია და მიკრობიომი. გარდა ამისა, არსებობს მტკიცებულება მეტფორმინის მოქმედების ნაწლავის შუამავლობით მექანიზმის შესახებ ნაწლავის–ტვინის–ღვიძლის ჯვარედინი ურთიერთქმედების საშუალებით, რომელიც ირიბად არეგულირებს ღვიძლის გლუკოზის გამომუშავებას. ღვიძლში, მეტფორმინი ამცირებს ლიპოგენეზს და გლუკონეოგენეზს, მოლეკულურ სიგნალზე და მიტოქონდრიულ ფუნქციაზე მისი ზემოქმედების შედეგად. HGP ღვიძლის გლუკოზის გამომუშავება mTOR, ძუძუმწოვრების სამიზნე რაპამიცინი

მეტფორმინის შეუწყნარებლობა

მეტფორმინის მკურნალობა ხშირად ასოცირდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის გვერდით მოვლენებთან (პაციენტების 20�%) [45] მძიმე გვერდითი ეფექტებით, რაც იწვევს მეტფორმინის მიღების შეწყვეტას

პაციენტების 5%. მექანიზმი, რომლითაც მეტფორმინი იწვევს GI გვერდით ეფექტებს, გაურკვეველი რჩება. თუმცა, არსებობს რამდენიმე სავარაუდო მექანიზმი, რომ გვერდითი ეფექტები შეიძლება უბრალოდ დაკავშირებული იყოს მეტფორმინის მაღალ კონცენტრაციასთან ნაწლავის ენტეროციტებში, რაც პოტენციურად ხსნის მეტფორმინის ნელი გამოთავისუფლების ფორმულირებებს, რომლებიც ნელა იშლება და ამცირებს მეტფორმინის ლოკალურ სანათურ კონცენტრაციას, ამცირებს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის აუტანლობას. ალტერნატიული მექანიზმი შეიძლება მოიცავდეს სეროტონინს, ან ენტეროქრომაფინის უჯრედებიდან სეროტონინის განთავისუფლების სტიმულირების შედეგად [46], ან სეროტონინის ტრანსპორტირების შემცირებით სეროტონინის გადამტანის საშუალებით (SERT), რაც იწვევს სანათურის სეროტონინის გაზრდას. გენეტიკურმა კვლევებმა გამოავლინა OCT1-ისა და SERT-ის ძირითადი როლი მეტფორმინის შეუწყნარებლობის შუამავლობაში [47, 48]. შეუწყნარებლობის მესამე პოტენციური მექანიზმი შეიძლება გამოწვეული იყოს მეტფორმინის ზემოქმედებით ნაწლავის მიკრობიომზე (იხ. მოგვიანებით). საჭიროა შემდგომი კვლევები მეტფორმინის შეუწყნარებლობის მექანიზმების დასადგენად, რადგან ამან შეიძლება ხელი შეუწყოს ამ პრეპარატის უსიამოვნო გვერდითი ეფექტების შემცირების ან თავიდან აცილების მიდგომებს. მაგალითად, ჩვენ მიერ მოხსენებული კვლევები OCT1-ის როლზე მეტფორმინის შეუწყნარებლობაში მხარს უჭერს მიდგომას, რომლის მიხედვითაც OCT1-თან ურთიერთქმედების წამლები (როგორიცაა პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები) თავიდან ავიცილოთ იმ პირებში, რომლებსაც განიცდიან GI გვერდითი მოვლენები მეტფორმინის გამოყენებისას [47].


ფარმაკოლოგია

გლუკაგონი ნაჩვენებია როგორც დიაგნოსტიკური საშუალება რენტგენოლოგიურ გამოკვლევებში კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მოძრაობის დროებით დათრგუნვისა და მძიმე ჰიპოგლიკემიის სამკურნალოდ. 5,6,7,8,10

გლუკაგონი ნაჩვენებია, როგორც დიაგნოსტიკური დამხმარე საშუალება რენტგენოლოგიურ გამოკვლევებში, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მოძრაობის და მძიმე ჰიპოგლიკემიის დროებით დათრგუნვის მიზნით. 1,5,6,7,8,10 გლუკაგონი ამაღლებს სისხლში შაქარს ღვიძლის გლუკაგონის რეცეპტორების გააქტიურების გზით, ასტიმულირებს გლიკოგენოლიზს და გლუკოზის გამოყოფას. 7,8 გლუკაგონს აქვს მოქმედების მოკლე ხანგრძლივობა. 5,6,7,8 გლუკაგონმა შეიძლება გამოიწვიოს ჰიპერგლიკემია დიაბეტიან პაციენტებში. 5,6,7,8

გლუკაგონი აკავშირებს გლუკაგონის რეცეპტორს ააქტიურებს გα და გ. 1 ეს აქტივაცია ააქტიურებს ადენილატ ციკლაზას, რომელიც ზრდის უჯრედშიდა ციკლურ AMP-ს და ააქტიურებს პროტეინ კინაზას A. 1 გააქტიურება G ააქტიურებს ფოსფოლიპაზა C-ს, ზრდის ინოზიტოლ 1,4,5-ტრიფოსფატის გამომუშავებას და ათავისუფლებს უჯრედშიდა კალციუმს. 1 პროტეინ კინაზა A ფოსფორილირებს გლიკოგენ ფოსფორილაზა კინაზას, რომელიც ფოსფორილირებს გლიკოგენ ფოსფორილაზას, რომელიც ფოსფორილირებს გლიკოგენს, რაც იწვევს მის დაშლას. 1

გლუკაგონი ასევე ამშვიდებს კუჭის, თორმეტგოჯა ნაწლავის, წვრილი ნაწლავის და მსხვილი ნაწლავის გლუვ კუნთებს. 5,8

გლუკაგონის 1 მგ ინტრავენური დოზა აღწევს Cმაქს 7,9 ნგ/მლ T-ითმაქს 20 წუთის განმავლობაში. 6 ინტრამუსკულარული დოზა აღწევს C-სმაქს 6,9 ნგ/მლ T-ითმაქს 13 წუთის განმავლობაში. 6 გლუკაგონის ცხვირის ფხვნილის 3 მგ დოზა აღწევს C-სმაქს 6130 პგ/მლ T-ითმაქს 15 წუთის განმავლობაში. 8

გლუკაგონის განაწილების მოცულობა შეადგენს 0,25ლ/კგ. 6 განაწილების აშკარა მოცულობაა 885ლ. 8

გლუკაგონი არ არის აღწერილი ლიტერატურაში, როგორც შრატის ცილასთან შეკავშირებული. 2,3,5,6,7,8,9

გლუკაგონი არის ცილა და ამიტომ ის მეტაბოლიზდება ღვიძლში, თირკმელებში და პლაზმაში უფრო მცირე პოლიპეპტიდებად და ამინომჟავებად. 5,8

გლუკაგონის ელიმინაცია სრულად არ არის დახასიათებული ლიტერატურაში, თუმცა, როგორც ჩანს, თირკმელები და ღვიძლი მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ცხოველთა მოდელებში. 2 ღვიძლი და თირკმელები პასუხისმგებელნი არიან გლუკაგონის გამოყოფის დაახლოებით 30%-ზე. 9

გლუკაგონის ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 26 წუთს ინტრამუსკულარული დოზით. 5 გლუკაგონის ცხვირის ფხვნილის ნახევარგამოყოფის პერიოდი დაახლოებით 35 წუთია. 8 გლუკაგონის ნახევარგამოყოფის პერიოდი კანქვეშა ავტოინჟექტორით ან წინასწარ შევსებული შპრიცით არის 32 წუთი. 10

გლუკაგონის 1 მგ ინტრავენური დოზა აქვს 13,5 მლ/წთ/კგ კლირენსი. 6

დოზის გადაჭარბების მქონე პაციენტებში შეიძლება გამოვლინდეს გულისრევა, ღებინება, კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მოძრაობის დათრგუნვა, არტერიული წნევის და გულისცემის მომატება და შრატში კალიუმის დაქვეითება. 5,6,7,8 ფენტოლამინი შეიძლება მიეცეს არტერიული წნევის გასაკონტროლებლად. 5,6,7,8 გლუკაგონის დოზის გადაჭარბების მკურნალობა დიდწილად სიმპტომურია გულისრევის, ღებინების და ჰიპოკალიემიის დროს. 6

LD50 ინტრავენური გლუკაგონისთვის თაგვებში არის 300 მგ/კგ, ხოლო ვირთხებში არის 38,6 მგ/კგ. 6


Უყურე ვიდეოს: מושב 3 בכנס פורום קהלת - הייעוץ המשפטי והממשלה בפעולה- לקחים מעולם המעשה (ივლისი 2022).


კომენტარები:

  1. Tzion

    but something analogous is?

  2. Destrie

    რა შესაფერისი სიტყვები ... ფენომენალური იდეა, აღფრთოვანებული

  3. Zuktilar

    იდეა? კარგი მხარდაჭერა.

  4. Madisen

    ვფიქრობ, არ ხარ მართალი. მე შემიძლია დავამტკიცო. Write in PM, we will communicate.

  5. Arale

    ამოიღეთ ყველაფერი, რომ თემა არ ეხება.

  6. Tataxe

    Surely. ვეთანხმები ყველა ზემოხსენებულს. შევეცადოთ განვიხილოთ ეს საკითხი. Here, or in the afternoon.

  7. Sigfrid

    მე ვხვდები, რომ არ ხარ მართალი. Დარწმუნებული ვარ. მე შემიძლია დავამტკიცო. PM- ში დაწერეთ, ჩვენ ვისაუბრებთ.



დაწერეთ შეტყობინება